MALT1 small molecule inhibitors specifically suppress ABC-DLBCL in vitro and in vivo.
MALT1 small molecule inhibitors specifically suppress ABC-DLBCL in vitro and in vivo.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.11.003
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发表时间：
2012-12-11
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Melnick A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fontan L;Yang C;Kabaleeswaran V;Volpon L;Osborne MJ;Beltran E;Garcia M;Cerchietti L;Shaknovich R;Yang SN;Fang F;Gascoyne RD;Martinez-Climent JA;Glickman JF;Borden K;Wu H;Melnick A
MALT1裂解活性与活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的发病机制有关，ABC-DLBCL是DLBCL的一种化疗耐药形式。我们开发了一种MALT1活性测试，并确定了化学上不同的MALT1抑制剂。选定的先导化合物MI-2直接与MALT1结合并抑制其蛋白酶功能。MI-2集中在人ABC-DLBCL细胞内，不可逆地抑制MALT1底物的切割。伴随而来的是NF-κB报告基因活性抑制、c-Rel核定位抑制和NF-κB靶基因下调。最值得注意的是，MI-2对小鼠无毒，在体外对ABC-DLBCL细胞株和体内异种移植的ABC-DLBCL肿瘤显示出选择性活性。该化合物对体外培养的人原发非生发中心B细胞样DLBCL也有效。
MALT1 cleavage activity is linked to the pathogenesis of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma (ABC-DLBCL), a chemoresistant form of DLBCL. We developed a MALT1 activity assay and identified chemically diverse MALT1 inhibitors. A selected lead compound, MI-2, featured direct binding to MALT1 and suppression of its protease function. MI-2 concentrated within human ABC-DLBCL cells and irreversibly inhibited cleavage of MALT1 substrates. This was accompanied by NF-κB reporter activity suppression, c-REL nuclear localization inhibition, and NF-κB target gene downregulation. Most notably, MI-2 was nontoxic to mice, and displayed selective activity against ABC-DLBCL cell lines in vitro and xenotransplanted ABC-DLBCL tumors in vivo. The compound was also effective against primary human non-germinal center B cell-like DLBCLs ex vivo.
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