The Ubiquitin E3/E4 Ligase UBE4A Adjusts Protein Ubiquitylation and Accumulation at Sites of DNA Damage, Facilitating Double-Strand Break Repair.
The Ubiquitin E3/E4 Ligase UBE4A Adjusts Protein Ubiquitylation and Accumulation at Sites of DNA Damage, Facilitating Double-Strand Break Repair.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.02.002
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发表时间：
2018-03-01
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Shiloh Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baranes-Bachar K;Levy-Barda A;Oehler J;Reid DA;Soria-Bretones I;Voss TC;Chung D;Park Y;Liu C;Yoon JB;Li W;Dellaire G;Misteli T;Huertas P;Rothenberg E;Ramadan K;Ziv Y;Shiloh Y
双链断裂（DSBs）是一种重要的DNA损伤，可激活复杂的DNA损伤反应（DDR）网络。我们确定了DDR微调的关键参与者- E3/E4泛素连接酶UBE4A。UBE4A在DNA损伤位点的招募依赖于DDR中的初级E3连接酶，并促进这些位点上K48-和k63连接的泛素链的增强和维持。这一步骤对于RAP80和BRCA1蛋白的及时募集以及RAP80和BRCA1相关蛋白复合物在DSB位点的适当组织是必需的。这一途径对于dsb的最佳末端切除是必不可少的，它的废除会导致高度诱变的替代性末端连接修复的上调，以牺牲无错误的同源重组修复为代价。我们的数据揭示了DSB反应中的一个关键调控水平，并强调了对复杂的DDR网络进行微调对于准确和平衡地执行DSB修复的重要性。
Double-strand breaks (DSBs) are critical DNA lesions that robustly activate the elaborate DNA damage response (DDR) network. We identified a critical player in DDR fine-tuning - the E3/E4 ubiquitin ligase, UBE4A. UBE4A’s recruitment to sites of DNA damage is dependent on primary E3 ligases in the DDR and promotes enhancement and sustainment of K48- and K63-linked ubiquitin chains at these sites. This step is required for timely recruitment of the RAP80 and BRCA1 proteins and proper organization of RAP80- and BRCA1-associated protein complexes at DSB sites. This pathway is essential for optimal end-resection at DSBs, and its abrogation leads to up-regulation of the highly mutagenic alternative end-joining repair at the expense of error-free homologous recombination repair. Our data uncover a critical regulatory level in the DSB response and underscore the importance of fine-tuning of the complex DDR network for accurate and balanced execution of DSB repair.
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