Biosynthesis of medicinal tropane alkaloids in yeast.
Biosynthesis of medicinal tropane alkaloids in yeast.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2650-9
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发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Smolke CD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Srinivasan P;Smolke CD
茄属植物中的Tropane生物碱（TAs）是用于治疗神经肌肉疾病的神经递质抑制剂，被世界卫生组织列为基本药物。全球供应方面的挑战导致药品经常短缺。澳大利亚野火和COVID-19大流行等事件进一步揭示了供应链的脆弱性。需要快速部署的生产策略，以适应环境和社会经济动荡。在这里，我们设计了面包酵母，从单糖和氨基酸开始生产药用TAs莨菪碱和莨菪碱。我们结合了功能基因组学来确定缺失的途径酶，蛋白质工程使功能性酰基转移酶通过运输到液泡中表达，异种转运蛋白促进细胞内路径，以及菌株优化以提高滴度。我们的集成系统定位了来自酵母、细菌、植物和动物的bbbb20种蛋白质，它们分布在6个亚细胞位置，以概括植物中TA生物合成的空间组织。微生物生物合成平台可以促进发现TA衍生物作为神经疾病的新疗法，一旦规模化，就可以实现这些基本药物的稳健和灵活供应。
Tropane alkaloids (TAs) from nightshade plants are neurotransmitter inhibitors used for treating neuromuscular disorders and are classified as essential medicines by the World Health Organization. Global supply challenges have resulted in frequent drug shortages. Further supply-chain vulnerabilities are revealed by events like the Australian wildfires and the COVID-19 pandemic. Rapidly deployable production strategies that are robust to environmental and socioeconomic upheaval are needed. Here, we engineered baker’s yeast to produce the medicinal TAs hyoscyamine and scopolamine starting from simple sugars and amino acids. We combined functional genomics to identify a missing pathway enzyme, protein engineering to enable functional acyltransferase expression via trafficking to the vacuole, heterologous transporters to facilitate intracellular routing, and strain optimization to improve titers. Our integrated system positions >20 proteins adapted from yeast, bacteria, plants, and animals across six sub-cellular locations to recapitulate the spatial organization of TA biosynthesis in plants. Microbial biosynthesis platforms can facilitate discovery of TA derivatives as novel therapeutics for neurological disease and, once scaled, enable robust and agile supply of these essential medicines.
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影响因子：
14.9
作者：
Allen F;Pon A;Wilson M;Greiner R;Wishart D
通讯作者：
Wishart D
影响因子：
8.4
作者：
Hu, Yating;Zhu, Zhiwei;Siewers, Verena
通讯作者：
Siewers, Verena
DOI：
10.1016/0167-4838(90)90213-y
发表时间：
1990-04-19
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
LESUISSE, E;CRICHTON, RR;LABBE, P
通讯作者：
LABBE, P
DOI：
10.1126/science.aac9373
发表时间：
2015-09-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Galanie S;Thodey K;Trenchard IJ;Filsinger Interrante M;Smolke CD
通讯作者：
Smolke CD
DOI：
10.1016/j.bbapap.2011.05.024
发表时间：
2011-12-01
影响因子：
3.2
作者：
Fujii, Taiki;Shimizu, Motoyuki;Takaya, Naoki
通讯作者：
Takaya, Naoki