E3 ubiquitin ligase Cbl-b suppresses proallergic T cell development and allergic airway inflammation.
E3 ubiquitin ligase Cbl-b suppresses proallergic T cell development and allergic airway inflammation.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.01.012
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发表时间：
2014-02-27
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qiao G;Ying H;Zhao Y;Liang Y;Guo H;Shen H;Li Z;Solway J;Tao E;Chiang YJ;Lipkowitz S;Penninger JM;Langdon WY;Zhang J
E3泛素连接酶Cbl-b已成为控制T细胞抗原受体活化阈值并维持耐受性和自身免疫性之间平衡的看门人。在这里，我们报告说，Cbl-b的损失促进辅助性T细胞2（Th 2）和Th 9细胞在体外分化。在哮喘小鼠模型中，Cbl-b的缺乏导致严重的气道炎症和更强的Th 2和Th 9应答。从机制上讲，Cbl-b在IL-4连接后选择性地与Stat 6缔合，并靶向Stat 6进行泛素化和降解。这些过程在T细胞受体（TCR）/CD 28共刺激的存在下得到加强。此外，我们确定K108和K398为Stat 6泛素化位点。有趣的是，在Cblb−/−小鼠中引入Stat 6缺陷消除了超Th 2反应，但仅部分减弱了Th 9反应。因此，我们的数据揭示了Cbl-b在调节Th 2和Th 9细胞分化中的功能。
E3 ubiquitin ligase Cbl-b has emerged as a gatekeeper that controls the activation threshold of the T cell antigen receptor and maintains the balance between tolerance and autoimmunity. Here, we report that the loss of Cbl-b facilitates T helper 2 (Th2) and Th9 cell differentiation in vitro. In a mouse model of asthma, the absence of Cbl-b results in severe airway inflammation and stronger Th2 and Th9 responses. Mechanistically, Cbl-b selectively associates with Stat6 upon IL-4 ligation and targets Stat6 for ubiquitination and degradation. These processes are heightened in the presence of T cell receptor (TCR)/ CD28 costimulation. Furthermore, we identify K108 and K398 as Stat6 ubiquitination sites. Intriguingly, introducing Stat6 deficiency into Cblb−/− mice abrogates hyper-Th2 responses but only partially attenuates Th9 responses. Therefore, our data reveal a function for Cbl-b in the regulation of Th2 and Th9 cell differentiation.
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