Misregulation of cell cycle-dependent methylation of budding yeast CENP-A contributes to chromosomal instability.
Misregulation of cell cycle-dependent methylation of budding yeast CENP-A contributes to chromosomal instability.
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DOI：
10.1091/mbc.e23-03-0108
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发表时间：
2023-09-01
影响因子：
3.3
通讯作者：
Basrai, Munira A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mishra, Prashant K.;Au, Wei-Chun;Castineira, Pedro G.;Ali, Nazrin;Stanton, John;Boeckmann, Lars;Takahashi, Yoshimitsu;Costanzo, Michael;Boone, Charles;Bloom, Kerry S.;Thorpe, Peter H.;Basrai, Munira A.
着丝粒（CEN）的身份是由特殊的核小体在表观遗传上指定的，核小体含有进化上保守的CEN特异性组蛋白H3变体CENP-A (Saccharomyces cerevisiae中的Cse4，人类中的CENP-A)，这对于忠实的染色体分离至关重要。然而，调控Cse4功能的表观遗传机制尚未完全明确。在这项研究中，我们发现细胞周期依赖性的Cse4-R37甲基化调节着着丝点功能和高保真染色体分离。我们生成了一种特异性识别甲基化Cse4- r37的定制抗体，并表明Cse4的甲基化受细胞周期的调节，甲基化Cse4- r37的最高水平，其在CEN染色质上的富集发生在有丝分裂细胞中。甲基模拟cse4-R37F突变体表现出与着丝点突变体、cn相关着丝点蛋白水平降低和染色体不稳定性（CIN）的合成致死率，这表明在整个细胞周期中模拟Cse4-R37的甲基化对忠实的染色体分离是有害的。我们的研究结果表明SPOUT甲基转移酶Upa1有助于Cse4-R37的甲基化，Upa1的过表达导致CIN表型。总之，我们的研究已经确定了细胞周期调节的Cse4甲基化在高保真染色体分离中的作用，并强调了表观遗传修饰（如着丝点蛋白甲基化）在预防CIN（人类癌症的一个重要标志）中的重要作用。
Centromere (CEN) identity is specified epigenetically by specialized nucleosomes containing evolutionarily conserved CEN-specific histone H3 variant CENP-A (Cse4 in Saccharomyces cerevisiae, CENP-A in humans), which is essential for faithful chromosome segregation. However, the epigenetic mechanisms that regulate Cse4 function have not been fully defined. In this study, we show that cell cycle-dependent methylation of Cse4-R37 regulates kinetochore function and high-fidelity chromosome segregation. We generated a custom antibody that specifically recognizes methylated Cse4-R37 and showed that methylation of Cse4 is cell cycle regulated with maximum levels of methylated Cse4-R37 and its enrichment at the CEN chromatin occur in the mitotic cells. Methyl-mimic cse4-R37F mutant exhibits synthetic lethality with kinetochore mutants, reduced levels of CEN-associated kinetochore proteins and chromosome instability (CIN), suggesting that mimicking the methylation of Cse4-R37 throughout the cell cycle is detrimental to faithful chromosome segregation. Our results showed that SPOUT methyltransferase Upa1 contributes to methylation of Cse4-R37 and overexpression of UPA1 leads to CIN phenotype. In summary, our studies have defined a role for cell cycle-regulated methylation of Cse4 in high-fidelity chromosome segregation and highlight an important role of epigenetic modifications such as methylation of kinetochore proteins in preventing CIN, an important hallmark of human cancers.
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影响因子：
14.9
作者：
Schwer B;Erdjument-Bromage H;Shuman S
通讯作者：
Shuman S
DOI：
10.1083/jcb.201405028
发表时间：
2014-10-27
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Snider CE;Stephens AD;Kirkland JG;Hamdani O;Kamakaka RT;Bloom K
通讯作者：
Bloom K
CENP-A/Cse4 在精氨酸 143 和赖氨酸 131 上的甲基化调节酵母中着丝粒的稳定性。
影响因子：
3.3
作者：
Nguyen, Tra My Tran;Munhoven, Arno;Samel-Pommerencke, Anke;Kshirsagar, Rucha;Cuomo, Alessandro;Bonaldi, Tiziana;Ehrenhofer-Murray, Ann E.
通讯作者：
Ehrenhofer-Murray, Ann E.
影响因子：
7.5
作者：
Srivastava S;Zasadzińska E;Foltz DR
通讯作者：
Foltz DR
影响因子：
3.9
作者：
Lipson, Rebecca S.;Webb, Kristofor J.;Clarke, Steven G.
通讯作者：
Clarke, Steven G.