Cryo-EM structure of a microtubule-bound parasite kinesin motor and implications for its mechanism and inhibition.
Cryo-EM structure of a microtubule-bound parasite kinesin motor and implications for its mechanism and inhibition.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101063
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Moores CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cook AD;Roberts AJ;Atherton J;Tewari R;Topf M;Moores CA
疟原虫寄生虫引起疟疾，每年造成数十万人死亡。驱动蛋白是一个微管依赖性ATP酶超家族，在寄生虫的复制机制中发挥重要作用，是抗寄生虫药物的潜在靶点。驱动蛋白-5是一种交联微管的分子马达，是其他疾病中确定的抗有丝分裂靶点，但其在恶性疟原虫中的机制尚不清楚。在这里，我们使用cryo-EM来表征恶性疟原虫驱动蛋白-5（PfK 5）以确定马达的核苷酸依赖性微管结合结构，并将单个马达的3D分类引入我们的微管图像处理管道中，以最大限度地提高我们的结构见解。尽管PfK 5序列的分歧，电机表现出经典的驱动蛋白机械化学，包括ATP诱导的亚结构域重排和覆盖颈束的形成，符合其正结束的定向运动。我们还观察到，在PfK 5马达结构域的环5中插入在充分表征的人驱动蛋白-5药物结合位点中产生了不同的环境。我们的数据揭示了选择性抑制PfK 5的可能性，并可用于为未来探索疟原虫驱动蛋白作为抗寄生虫靶标提供信息。
Plasmodium parasites cause malaria and are responsible annually for hundreds of thousands of deaths. Kinesins are a superfamily of microtubule-dependent ATPases that play important roles in the parasite replicative machinery, which is a potential target for antiparasite drugs. Kinesin-5, a molecular motor that cross-links microtubules, is an established antimitotic target in other disease contexts, but its mechanism in Plasmodium falciparum is unclear. Here, we characterized P. falciparum kinesin-5 (PfK5) using cryo-EM to determine the motor's nucleotide-dependent microtubule-bound structure and introduced 3D classification of individual motors into our microtubule image processing pipeline to maximize our structural insights. Despite sequence divergence in PfK5, the motor exhibits classical kinesin mechanochemistry, including ATP-induced subdomain rearrangement and cover neck bundle formation, consistent with its plus-ended directed motility. We also observed that an insertion in loop5 of the PfK5 motor domain creates a different environment in the well-characterized human kinesin-5 drug-binding site. Our data reveal the possibility for selective inhibition of PfK5 and can be used to inform future exploration of Plasmodium kinesins as antiparasite targets.
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DOI：
10.1073/pnas.2001546117
发表时间：
2020-07-21
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