MutS homologue hMSH4: interaction with eIF3f and a role in NHEJ-mediated DSB repair.
MutS homologue hMSH4: interaction with eIF3f and a role in NHEJ-mediated DSB repair.
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DOI：
10.1186/1476-4598-12-51
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发表时间：
2013-06-02
期刊：
影响因子：
37.3
通讯作者：
Her C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chu YL;Wu X;Xu Y;Her C
DNA 错配修复蛋白参与多种细胞功能，包括 DNA 损伤反应和修复。作为该蛋白家族的一员，hMSH4 在有丝分裂细胞中的分子机制尚不清楚。已知hMSH4是混杂的，并且在各种相互作用中，hMSH4-hMSH5相互作用涉及识别同源重组(HR)产生的DNA中间结构。我们发现了一种新的 hMSH4 相互作用蛋白 eIF3f，这种蛋白不仅在翻译中发挥作用，而且在人类细胞凋亡和肿瘤发生的调节中发挥作用。我们的研究表明 hMSH4-eIF3f 相互作用是通过两种蛋白质的 N 末端区域介导的。与 eIF3f 的相互作用促进 hMSH4 蛋白稳定，进而维持 γ-H2AX 焦点并损害细胞存活，以响应电离辐射 (IR) 诱导的 DNA 损伤。这些效应至少部分归因于 hMSH4 下调 NHEJ 活性。此外，hMSH4 和 eIF3f 之间的相互作用抑制 IR 诱导的 AKT 激活，并且 hMSH4 促进 eIF3f 介导的 S 期阻滞旁路，并最终增强响应 IR 治疗的早期 G2/M 阻滞。我们目前的研究揭示了 hMSH4 通过抑制 NHEJ 介导的 DSB 修复来维持基因组稳定性。
DNA mismatch repair proteins participate in diverse cellular functions including DNA damage response and repair. As a member of this protein family, the molecular mechanisms of hMSH4 in mitotic cells are poorly defined. It is known that hMSH4 is promiscuous, and among various interactions the hMSH4-hMSH5 interaction is involved in recognizing DNA intermediate structures arising from homologous recombination (HR). We identified a new hMSH4 interacting protein eIF3f – a protein that functions not only in translation but also in the regulation of apoptosis and tumorigenesis in humans. Our studies have demonstrated that hMSH4-eIF3f interaction is mediated through the N-terminal regions of both proteins. The interaction with eIF3f fosters hMSH4 protein stabilization, which in turn sustains γ-H2AX foci and compromises cell survival in response to ionizing radiation (IR)-induced DNA damage. These effects can be, at least partially, attributed to the down-regulation of NHEJ activity by hMSH4. Furthermore, the interplay between hMSH4 and eIF3f inhibits IR-induced AKT activation, and hMSH4 promotes eIF3f-mediated bypass of S phase arrest, and ultimately enhancing an early G2/M arrest in response to IR treatment. Our current study has revealed a role for hMSH4 in the maintenance of genomic stability by suppressing NHEJ-mediated DSB repair.
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通讯作者：
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