Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN.
Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN.
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DOI：
10.1038/nbt.1610
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发表时间：
2010-03
影响因子：
46.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
脊髓性肌萎缩症（SMA）是影响儿童的最常见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，可导致运动神经元功能受损。尽管知道运动神经元存活（SMN）蛋白水平降低的致病作用，但增加SMN的努力尚未导致患者的治疗。我们最近证明，当静脉注射到新生小鼠中时，自身互补腺相关病毒9（scAAV9）可以感染约60%的运动神经元。在这里，我们使用scAAV9介导的出生后第1天血管基因递送来替代SMA幼崽中的SMN，并挽救运动功能、神经肌肉生理学和寿命。出生后第5天的治疗导致部分矫正，而出生后第10天的治疗几乎没有效果，这表明scAAV9治疗具有最大益处的发育期。值得注意的是，我们还显示了在注射到新生食蟹猴中后广泛的scAAV9介导的运动神经元转导。scAAV9在非人灵长类动物中穿过血脑屏障的这一证明强调了scAAV9基因治疗SMA的临床潜力。
Spinal muscular atrophy (SMA), the most common autosomal recessive neurodegenerative disease affecting children, results in impaired motor neuron function. Despite knowledge of the pathogenic role of decreased survival motor neuron (SMN) protein levels, efforts to increase SMN have not resulted in a treatment for patients. We recently demonstrated that self-complementary adeno-associated virus 9 (scAAV9) can infect ~60% of motor neurons when injected intravenously into neonatal mice. Here we use scAAV9-mediated postnatal day 1 vascular gene delivery to replace SMN in SMA pups and rescue motor function, neuromuscular physiology and life span. Treatment on postnatal day 5 results in partial correction, whereas postnatal day 10 treatment has little effect, suggesting a developmental period in which scAAV9 therapy has maximal benefit. Notably, we also show extensive scAAV9-mediated motor neuron transduction after injection into a newborn cynomolgus macaque. This demonstration that scAAV9 traverses the blood-brain barrier in a nonhuman primate emphasizes the clinical potential of scAAV9 gene therapy for SMA.
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