Real-time imaging of oxidative and nitrosative stress in the liver of live animals for drug-toxicity testing.
Real-time imaging of oxidative and nitrosative stress in the liver of live animals for drug-toxicity testing.
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DOI：
10.1038/nbt.2838
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发表时间：
2014-04
影响因子：
46.9
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
目前肝毒性的药物安全性测定依赖于预测能力较低的生物标志物。自由基物质的产生，特别是活性氧物质（ROS）和活性氮物质（RNS），已被提出作为早期的统一事件，将药物的生物活化与肝毒性联系起来，并作为肝毒性潜力的更直接和机制性指标。在这里，我们提出了一种纳米传感器，用于药物诱导的ROS和RNS的快速，实时体内成像，用于直接评估急性肝毒性。通过结合荧光共振能量转移（FRET）和化学发光共振能量转移（CRET），我们的半导体聚合物为基础的纳米传感器同时和差分检测RNS和ROS使用两个光学独立的通道。对乙酰氨基酚或异烟肼全身激发后，药物诱导的肝毒性及其补救在小鼠中纵向成像。在药物激发后数分钟内，在肝脏中检测到剂量依赖性ROS和RNS活性，随后发生组织学变化、蛋白质硝化和DNA双链断裂诱导。
Current drug-safety assays for hepatotoxicity rely on biomarkers with low predictive power. The production of radical species, specifically reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), has been proposed as an early unifying event linking the bioactivation of drugs to hepatotoxicity and as a more direct and mechanistic indicator of hepatotoxic potential. Here we present a nanosensor for rapid, real-time in vivo imaging of drug-induced ROS and RNS for direct evaluation of acute hepatotoxicity. By combining fluorescence resonance energy transfer (FRET) and chemiluminescence resonance energy transfer (CRET), our semiconducting polymer–based nanosensor simultaneously and differentially detects RNS and ROS using two optically independent channels. Drug-induced hepatotoxicity and its remediation are imaged longitudinally in mice following systemic challenge with acetaminophen or isoniazid. Dose-dependent ROS and RNS activity is detected in the liver within minutes of drug challenge, preceding histological changes, protein nitration and DNA double strand break induction.
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