Grapefruit-derived nanovectors deliver miR-18a for treatment of liver metastasis of colon cancer by induction of M1 macrophages.
Grapefruit-derived nanovectors deliver miR-18a for treatment of liver metastasis of colon cancer by induction of M1 macrophages.
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DOI：
10.18632/oncotarget.8361
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发表时间：
2016-05-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang HG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Teng Y;Mu J;Hu X;Samykutty A;Zhuang X;Deng Z;Zhang L;Cao P;Yan J;Miller D;Zhang HG
肝转移是许多癌症患者死亡的原因。转移性肝肿瘤尚无有效治疗方法。在这里，我们提供了 miR-18a 在诱导肝脏 M1（F4/80+干扰素 γ (IFNγ)+IL-12+）巨噬细胞中作用的证据。我们发现封装在葡萄柚衍生的纳米载体（GNV）中的 miR-18a 介导的肝转移抑制取决于 M1（F4/80+IFNγ+IL-12+）巨噬细胞的诱导；巨噬细胞的耗竭消除了其抗转移作用。此外，miR-18a 通过靶向 IRF2 介导巨噬细胞 IFNγ 的诱导，这是随后诱导 IL-12 所必需的。 IL-12 然后激活自然杀伤 (NK) 和自然杀伤 T (NKT) 细胞，抑制结肠癌的肝转移。这一结论得到以下事实的支持：敲除 IFNγ 消除了 miR-18a 介导的 IL-12 诱导，miR-18a 治疗对 T 细胞缺陷小鼠具有抗转移作用，但对 NK 和 NKT 缺陷小鼠没有抗转移作用。将 miR-18a 和 siRNA IL-12 共同递送至巨噬细胞不会导致共培养的 NK 和 NKT 细胞的激活。综上所述，我们的结果表明 miR-18a 可以通过诱导 M1 巨噬细胞作为肝转移的抑制剂。
Liver metastasis accounts for many of the cancer deaths in patients. Effective treatment for metastatic liver tumors is not available. Here, we provide evidence for the role of miR-18a in the induction of liver M1 (F4/80+interferon gamma (IFNγ)+IL-12+) macrophages. We found that miR-18a encapsulated in grapefruit-derived nanovector (GNV) mediated inhibition of liver metastasis that is dependent upon the induction of M1 (F4/80+IFNγ+IL-12+) macrophages; depletion of macrophages eliminated its anti-metastasis effect. Furthermore, the miR-18a mediated induction of macrophage IFNγ by targeting IRF2 is required for subsequent induction of IL-12. IL-12 then activates natural killer (NK) and natural killer T (NKT) cells for inhibition of liver metastasis of colon cancer. This conclusion is supported by the fact that knockout of IFNγ eliminates miR-18a mediated induction of IL-12, miR-18a treatment has an anti-metastatic effects in T cell deficient mice but there is no anti-metastatic effect on NK and NKT deficient mice. Co-delivery of miR-18a and siRNA IL-12 to macrophages did not result in activation of co-cultured NK and NKT cells. Taken together our results indicate that miR-18a can act as an inhibitor for liver metastasis through induction of M1 macrophages.
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