Development of Novel Melanocortin Receptor Agonists Based on the Cyclic Peptide Framework of Sunflower Trypsin Inhibitor-1.
Development of Novel Melanocortin Receptor Agonists Based on the Cyclic Peptide Framework of Sunflower Trypsin Inhibitor-1.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b00170
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发表时间：
2018-04-26
影响因子：
7.3
通讯作者：
Craik DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Durek T;Cromm PM;White AM;Schroeder CI;Kaas Q;Weidmann J;Ahmad Fuaad A;Cheneval O;Harvey PJ;Daly NL;Zhou Y;Dellsén A;Österlund T;Larsson N;Knerr L;Bauer U;Kessler H;Cai M;Hruby VJ;Plowright AT;Craik DJ
与线性类似物相比，超稳定的环肽框架具有更高的生物利用度，因此为药物设计提供了巨大的潜力。使用向日葵胰蛋白酶抑制剂-1 (SFTI-1) 肽支架与嫁接药效团的系统 N-甲基化相结合，鉴定出新型亚型选择性黑皮质素受体 (MCR) 激动剂。合成了多种双环肽并测试了它们在 MC1R 和 MC3-5R 上的活性。双 N-甲基化化合物 18 对人 MC1R 的 pKi 为 8.73 ± 0.08 (Ki = 1.92 ± 0.34 nM)，pEC50 为 9.13 ± 0.04 (EC50 = 0.75 ± 0.08 nM)，并且对 MC1R 的选择性高出 100 倍以上。 18的核磁共振结构分析强调了肽键N-甲基化在塑造接枝药效团构象中的作用。更广泛地说，这项研究强调了环肽支架与 N-甲基化结合进行表位移植的潜力，以在基于肽的药物发现背景下引入受体亚型选择性。
Ultrastable cyclic peptide frameworks offer great potential for drug design due to their improved bioavailability compared to their linear analogues. Using the sunflower trypsin inhibitor-1 (SFTI-1) peptide scaffold in combination with systematic N-methylation of the grafted pharmacophore led to the identification of novel subtype selective melanocortin receptor (MCR) agonists. Multiple bicyclic peptides were synthesized and tested toward their activity at MC1R and MC3–5R. Double N-methylated compound 18 showed a pKi of 8.73 ± 0.08 (Ki = 1.92 ± 0.34 nM) and a pEC50 of 9.13 ± 0.04 (EC50 = 0.75 ± 0.08 nM) at the human MC1R and was over 100 times more selective for MC1R. Nuclear magnetic resonance structural analysis of 18 emphasized the role of peptide bond N-methylation in shaping the conformation of the grafted pharmacophore. More broadly, this study highlights the potential of cyclic peptide scaffolds for epitope grafting in combination with N-methylation to introduce receptor subtype selectivity in the context of peptide-based drug discovery.
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影响因子：
4.8
作者：
Daly, Norelle L.;Chen, Yi-Kuang;Craik, David J.
通讯作者：
Craik, David J.
影响因子：
2.1
作者：
Biron, E;Chatterjee, J;Kessler, H
通讯作者：
Kessler, H
影响因子：
15
作者：
Doedens, Lucas;Opperer, Florian;Cai, Minying;Beck, Johannes G.;Dedek, Matt;Palmer, Erin;Hruby, Victor J.;Kessler, Horst
通讯作者：
Kessler, Horst
影响因子：
4.8
作者：
Eliasen, Rasmus;Daly, Norelle L.;Craik, David J.
通讯作者：
Craik, David J.
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC