ATP activates bestrophin ion channels through direct interaction.
ATP activates bestrophin ion channels through direct interaction.
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ATP 通过直接相互作用激活卵黄蛋白离子通道
DOI：
10.1038/s41467-018-05616-4
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发表时间：
2018-08-07
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Y;Kittredge A;Ward N;Ji C;Chen S;Yang T
人 Bestropin1 (hBest1) 是视网膜色素上皮 (RPE) 中的一种 Ca2+ 激活的 Cl− 通道，对于视网膜生理至关重要，其突变会导致无法治疗的视网膜退行性疾病。在这里，我们发现三磷酸腺苷 (ATP) 以剂量依赖性方式显着增强 hBest1 在人 RPE 中的通道活性。我们进一步证明了 ATP 和 bestropins 之间的直接相互作用，并将 hBest1 上的 ATP 结合基序映射到与通道激活门相邻的细胞内环。重要的是，位于 ATP 结合基序 p.I201T 内的 hBest1 致病突变会减少患者来源的 RPE 中通道的 ATP 依赖性激活，而 bestropin 同源物中的相应突变体则表现出 ATP 结合缺陷和 ATP 结合基序的构象变化。总而言之，我们的结果确定 ATP 是斑黄蛋白的关键激活剂，并揭示了 hBest1 患者特异性突变的分子机制。人 Bestropin1 (hBest1) 是视网膜色素上皮 (RPE) 中的钙激活氯离子通道，对于视网膜生理至关重要。作者利用电生理学和结构方法，揭示了 hBest1 的 ATP 依赖性激活机制，并确定了 ATP 结合基序。
Human Bestrophin1 (hBest1) is a Ca2+-activated Cl− channel in retinal pigment epithelium (RPE) essential for retina physiology, and its mutation results in retinal degenerative diseases that have no available treatments. Here, we discover that hBest1’s channel activity in human RPE is significantly enhanced by adenosine triphosphate (ATP) in a dose-dependent manner. We further demonstrate a direct interaction between ATP and bestrophins, and map the ATP-binding motif on hBest1 to an intracellular loop adjacent to the channel activation gate. Importantly, a disease-causing mutation of hBest1 located within the ATP-binding motif, p.I201T, diminishes ATP-dependent activation of the channel in patient-derived RPE, while the corresponding mutants in bestrophin homologs display defective ATP binding and a conformational change in the ATP-binding motif. Taken together, our results identify ATP as a critical activator of bestrophins, and reveal the molecular mechanism of an hBest1 patient-specific mutation. Human Bestrophin1 (hBest1), a calcium-activated chloride channel in retinal pigment epithelium (RPE), is essential for retina physiology. Using electrophysiological and structural approaches, the authors uncover an ATP-dependent activation mechanism of hBest1, and identify an ATP-binding motif.
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DOI：
10.1085/jgp.200609581
发表时间：
2006-09
期刊：
The Journal of general physiology
影响因子：
--
作者：
Chien LT;Zhang ZR;Hartzell HC
通讯作者：
Hartzell HC
影响因子：
12.4
作者：
Yang, Tingting;Justus, Sally;Tsang, Stephen H.
通讯作者：
Tsang, Stephen H.
影响因子：
4.8
作者：
Mak, DOD;McBride, S;Foskett, JK
通讯作者：
Foskett, JK
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
9.8
作者：
Davidson, Alice E.;Millar, Ian D.;Manson, Forbes D. C.
通讯作者：
Manson, Forbes D. C.