The G-quadruplex DNA stabilizing drug pyridostatin promotes DNA damage and downregulates transcription of Brca1 in neurons.
The G-quadruplex DNA stabilizing drug pyridostatin promotes DNA damage and downregulates transcription of Brca1 in neurons.
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DOI：
10.18632/aging.101282
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发表时间：
2017-09-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tsvetkov AS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moruno-Manchon JF;Koellhoffer EC;Gopakumar J;Hambarde S;Kim N;McCullough LD;Tsvetkov AS
G-四链体是由含有多个鸟嘌呤序列的四条DNA链形成的非规范DNA二级结构。G-四链体在DNA重组、复制、端粒维持和转录调节中发挥重要作用。稳定G-四链体的小分子改变癌细胞中的基因表达。在这里，我们假设G-四链体调节神经元中的转录。我们发现，pyridostatin，一个小分子，专门稳定G-四链体DNA复合物，诱导神经毒性，并促进DNA双链断裂（DSB）在培养的神经元的形成。我们还发现，pyridostatin下调Brca 1基因的转录，该基因对DSB修复至关重要。重要的是，在体外凝胶迁移试验中，我们发现，特异性的G-四链体结构的抗体结合到一个合成的寡核苷酸，这对应于第一个假定的G-四链体在Brca 1基因启动子。我们的研究结果表明，G-四链体复合物调节神经元的转录。研究G-四链体可能代表神经变性和大脑衰老研究的新途径。
The G-quadruplex is a non-canonical DNA secondary structure formed by four DNA strands containing multiple runs of guanines. G-quadruplexes play important roles in DNA recombination, replication, telomere maintenance, and regulation of transcription. Small molecules that stabilize the G-quadruplexes alter gene expression in cancer cells. Here, we hypothesized that the G-quadruplexes regulate transcription in neurons. We discovered that pyridostatin, a small molecule that specifically stabilizes G-quadruplex DNA complexes, induced neurotoxicity and promoted the formation of DNA double–strand breaks (DSBs) in cultured neurons. We also found that pyridostatin downregulated transcription of the Brca1 gene, a gene that is critical for DSB repair. Importantly, in an in vitro gel shift assay, we discovered that an antibody specific to the G-quadruplex structure binds to a synthetic oligonucleotide, which corresponds to the first putative G-quadruplex in the Brca1 gene promoter. Our results suggest that the G-quadruplex complexes regulate transcription in neurons. Studying the G-quadruplexes could represent a new avenue for neurodegeneration and brain aging research.
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