A mouse model with widespread expression of the C9orf72-linked glycine-arginine dipeptide displays non-lethal ALS/FTD-like phenotypes.
A mouse model with widespread expression of the C9orf72-linked glycine-arginine dipeptide displays non-lethal ALS/FTD-like phenotypes.
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DOI：
10.1038/s41598-022-09593-z
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发表时间：
2022-04-04
影响因子：
4.6
通讯作者：
Trotti D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Verdone BM;Cicardi ME;Wen X;Sriramoji S;Russell K;Markandaiah SS;Jensen BK;Krishnamurthy K;Haeusler AR;Pasinelli P;Trotti D
与C9 orf 72肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆（ALS/FTD）相关的六核苷酸G4 C2扩增的翻译产生了五种不同的二肽重复蛋白（DPR）物质，可产生毒性。关于单个DPR对疾病发病机制的贡献，还有很多需要了解。我们在这里表明，一个短的重复长度是足够的DPR聚-GR在体外赋予神经毒性，以前未观察到的现象。在我们的新型敲入小鼠模型中也报告了这种毒性，该模型的特征在于短长度poly-GR. We广泛的中枢神经系统（CNS）表达，在这些小鼠中观察到性别特异性慢性ALS/FTD样表型，包括轻度运动神经元损失，但没有TDP-43错误定位，以及运动和认知障碍。我们认为，这个模型可以作为基础的表型恶化，通过二次打击形式的压力。
Translation of the hexanucleotide G4C2 expansion associated with C9orf72 amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS/FTD) produces five different dipeptide repeat protein (DPR) species that can confer toxicity. There is yet much to learn about the contribution of a single DPR to disease pathogenesis. We show here that a short repeat length is sufficient for the DPR poly-GR to confer neurotoxicity in vitro, a phenomenon previously unobserved. This toxicity is also reported in vivo in our novel knock-in mouse model characterized by widespread central nervous system (CNS) expression of the short-length poly-GR. We observe sex-specific chronic ALS/FTD-like phenotypes in these mice, including mild motor neuron loss, but no TDP-43 mis-localization, as well as motor and cognitive impairments. We suggest that this model can serve as the foundation for phenotypic exacerbation through second-hit forms of stress.
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影响因子：
16.2
作者：
Ash PE;Bieniek KF;Gendron TF;Caulfield T;Lin WL;Dejesus-Hernandez M;van Blitterswijk MM;Jansen-West K;Paul JW 3rd;Rademakers R;Boylan KB;Dickson DW;Petrucelli L
通讯作者：
Petrucelli L
DOI：
10.1126/science.1254917
发表时间：
2014-09-05
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kwon I;Xiang S;Kato M;Wu L;Theodoropoulos P;Wang T;Kim J;Yun J;Xie Y;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
2.7
作者：
Kisseberth, WC;Brettingen, NT;Sandgren, EP
通讯作者：
Sandgren, EP
影响因子：
11.1
作者：
Jensen, Brigid K.;Schuldi, Martin H.;Trotti, Davide
通讯作者：
Trotti, Davide
影响因子：
6.2
作者：
Jha, Mithilesh Kumar;Lee, Youngjin;Morrison, Brett M.
通讯作者：
Morrison, Brett M.