Inactivation of ribosomal protein S27-like confers radiosensitivity via the Mdm2-p53 and Mdm2-MRN-ATM axes.
Inactivation of ribosomal protein S27-like confers radiosensitivity via the Mdm2-p53 and Mdm2-MRN-ATM axes.
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核糖体蛋白 S27 样的失活通过 Mdm2-p53 和 Mdm2-MRN-ATM 轴赋予放射敏感性
DOI：
10.1038/s41419-017-0192-3
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发表时间：
2018-02-02
影响因子：
9
通讯作者：
Sun Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao Y;Tan M;Liu X;Xiong X;Sun Y
RPS 27 L（核糖体蛋白S27样）是一种进化上保守的核糖体蛋白，是p53的直接靶点。我们最近报道，Rps 27 l中断触发核糖体应激诱导p53，导致出生后死亡，这可以通过Trp 53 +/−来挽救。Rps 27 l是否以及如何调节放射敏感性尚不清楚。在这里，我们报告说，Rps 27 l −/−; Trp 53 +/−小鼠是非常敏感的辐射，由于减少增殖和大量诱导细胞凋亡的辐射敏感器官。从机制上讲，辐射敏感性由两种信号传导途径介导：（1）由于不平衡的Mdm 2/Mdm 4水平和降低的E3连接酶活性而激活的p53途径;和（2）由于MRN/Atm信号降低而降低的DNA损伤反应，这是由于Nbs 1的Mdm 2结合升高以抑制Nbs 1-Atm结合和随后的Atm激活。事实上，Mdm 2的杂合缺失恢复了MRN/Atm信号。总的来说，我们的研究揭示了一种生理条件下，Rps 27 l调节Mdm 2/p53和MRN/Atm轴，以维持DNA损伤反应，并赋予体内辐射防护。
RPS27L (ribosomal protein S27-like) is an evolutionarily conserved ribosomal protein and a direct p53 target. We recently reported that Rps27l disruption triggers ribosomal stress to induce p53, causing postnatal death, which can be rescued by Trp53+/−. Whether and how Rps27l modulates radiosensitivity is unknown. Here we report that Rps27l−/−; Trp53+/− mice are extremely sensitive to radiation due to reduced proliferation and massive induction of apoptosis in radiation-sensitive organs. Mechanistically, the radiation sensitivity is mediated by two signaling pathways: (1) activated p53 pathway due to imbalanced Mdm2/Mdm4 levels and reduced E3 ligase activity; and (2) reduced DNA damage response due to reduced MRN/Atm signal as a result of elevated Mdm2 binding of Nbs1 to inhibit Nbs1–Atm binding and subsequent Atm activation. Indeed, heterozygous deletion of Mdm2 restores the MRN/Atm signal. Collectively, our study revealed a physiological condition under which Rps27l regulates the Mdm2/p53 and MRN/Atm axes to maintain DNA damage response and to confer radioprotection in vivo.
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DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-15-0479
发表时间：
2015-11-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Karnitz LM;Zou L
通讯作者：
Zou L
影响因子：
11.4
作者：
Uziel, T;Lerenthal, Y;Shiloh, Y
通讯作者：
Shiloh, Y
p53 抑制剂 MDM2/MDMX 复合物是控制体内 p53 活性所必需的
DOI：
10.1073/pnas.1102309108
发表时间：
2011-07-19
影响因子：
11.1
作者：
Huang, Lei;Yan, Zheng;Yuan, Zhi-Min
通讯作者：
Yuan, Zhi-Min
影响因子：
56.9
作者：
Lee, JH;Paull, TT
通讯作者：
Paull, TT
影响因子：
7.2
作者：
Marechal, Alexandre;Zou, Lee
通讯作者：
Zou, Lee