The pre-rRNA processing factor DEF is rate limiting for the pathogenesis of MYCN-driven neuroblastoma.
The pre-rRNA processing factor DEF is rate limiting for the pathogenesis of MYCN-driven neuroblastoma.
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rRNA前体加工因子DEF是MYCN驱动的神经母细胞瘤发病机制的速率限制
DOI：
10.1038/onc.2016.527
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发表时间：
2017-07-06
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Look AT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tao T;Sondalle SB;Shi H;Zhu S;Perez-Atayde AR;Peng J;Baserga SJ;Look AT
核仁因子，消化器官扩展因子（DEF），在核糖体生物发生中具有关键作用，作为小核糖体亚基（SSU）加工体的组分在前核糖体RNA（pre-rRNA）加工中起作用。在这里，我们表明，周围交感神经系统（PSNS）是非常不发达的def缺陷斑马鱼，def单倍不足显着降低疾病的发病率和肿瘤生长率在MYCN驱动的转基因斑马鱼模型的神经母细胞瘤，出现在PSNS。与这些发现一致，DEF在人神经母细胞瘤中高度表达，并且其在人神经母细胞瘤细胞系中的耗尽诱导细胞凋亡。有趣的是，MYCN在斑马鱼和人神经母细胞瘤细胞中的过表达导致中间前体rRNA种类的出现，其反映了前体rRNA通过途径2的加工，该途径以与更常用的途径1不同的时间顺序加工前体rRNA。我们的研究结果表明，DEF和可能的SSU处理体的其他组件提供了一个新的网站的脆弱性神经母细胞瘤细胞，可用于靶向治疗。
The nucleolar factor, digestive organ expansion factor (DEF), has a key role in ribosome biogenesis, functioning in pre-ribosomal RNA (pre-rRNA) processing as a component of the small ribosomal subunit (SSU) processome. Here we show that the peripheral sympathetic nervous system (PSNS) is very underdeveloped in def-deficient zebrafish, and that def haploinsufficiency significantly decreases disease penetrance and tumor growth rate in a MYCN-driven transgenic zebrafish model of neuroblastoma that arises in the PSNS. Consistent with these findings, DEF is highly expressed in human neuroblastoma, and its depletion in human neuroblastoma cell lines induces apoptosis. Interestingly, overexpression of MYCN in zebrafish and in human neuroblastoma cells results in the appearance of intermediate pre-rRNAs species that reflect the processing of pre-rRNAs through Pathway 2, a pathway that processes pre-rRNAs in a different temporal order than the more often used Pathway 1. Our results indicate that DEF and possibly other components of the SSU processome provide a novel site of vulnerability in neuroblastoma cells that could be exploited for targeted therapy.
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