A fine-tuned azobenzene for enhanced photopharmacology in vivo.
A fine-tuned azobenzene for enhanced photopharmacology in vivo.
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一种微调的偶氮苯，可在体内增强的光肢体学。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2021.02.020
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发表时间：
2021-11-18
影响因子：
8.6
通讯作者：
Broichhagen J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gutzeit VA;Acosta-Ruiz A;Munguba H;Häfner S;Landra-Willm A;Mathes B;Mony J;Yarotski D;Börjesson K;Liston C;Sandoz G;Levitz J;Broichhagen J
尽管生物药理学具有询问信号蛋白的能力，但许多生物药理学系统受到其效率、速度或光谱特性的限制。在这里，我们筛选了一个库的偶氮苯光开关，并确定了尿素取代的“偶氮苯-400”核心，提供顺式和反式之间的快速切换，改善动力学，光敏感性和红移。然后，我们专注于代谢型谷氨酸受体（mGluRs），神经调节受体，这是主要的药理学目标。“BGAG 12，400”（一种光可切换的正交远程束缚配体（PORTL））的合成能够在与SNAP标记的mGluR 2缀合后实现高效、快速的光学激动作用，并允许对mGluR 1和mGluR 5信号传导进行稳健的光学控制。然后，我们产生荧光团缀合的分支PORTLs，以实现mGluRs的双重成像和操纵，并在小鼠前额叶皮层的离体切片和体内行为实验中突出它们的能力。最后，我们通过开发一种改进的可溶性光开关钾通道孔阻滞剂来证明我们的策略的普遍性。Gutzeit等人报道了一种化学筛选，其揭示了具有最佳光开关特性的脲共轭偶氮苯。这使得能够开发和表征用于GPCR和离子通道的优化的拴系和自由扩散的光可切换配体，包括在自由移动的小鼠中通过体内mGluR 2光活化快速操纵工作记忆。
Despite the power of photopharmacology for interrogating signaling proteins, many photopharmacological systems are limited by their efficiency, speed or spectral properties. Here we screen a library of azobenzene photoswitches and identify a urea-substituted “azobenzene-400” core that offers bistable switching between cis and trans with improved kinetics, light sensitivity and a red-shift. We then focus on the metabotropic glutamate receptors (mGluRs), neuromodulatory receptors which are major pharmacological targets. Synthesis of “BGAG12,400”, a photoswitchable orthogonal, remotely-tethered ligand (PORTL), enables highly efficient, rapid optical agonism following conjugation to SNAP-tagged mGluR2 and permits robust optical control of mGluR1 and mGluR5 signaling. We then produce fluorophore-conjugated branched PORTLs to enable dual imaging and manipulation of mGluRs and highlight their power in ex vivo slice and in vivo behavioral experiments in the mouse prefrontal cortex. Finally, we demonstrate the generalizability of our strategy by developing an improved soluble, photoswitchable pore blocker for potassium channels. Gutzeit et al. report a chemical screen which reveals a urea-conjugated azobenzene with optimal photoswitching properties. This enables the development and characterization of optimized tethered and freely-diffusible photoswitchable ligands for GPCRs and ion channels, including the rapid manipulation of working memory via mGluR2 photo-activation in vivo in freely moving mice.
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DOI：
10.1085/jgp.58.4.413
发表时间：
1971-10
期刊：
The Journal of general physiology
影响因子：
--
作者：
Armstrong CM
通讯作者：
Armstrong CM
影响因子：
4
作者：
Farrants, Helen;Gutzeit, Vanessa A.;Broichhagen, Johannes
通讯作者：
Broichhagen, Johannes
影响因子：
25
作者：
Banghart, M;Borges, K;Kramer, RH
通讯作者：
Kramer, RH
影响因子：
15
作者：
Donthamsetti PC;Winter N;Schönberger M;Levitz J;Stanley C;Javitch JA;Isacoff EY;Trauner D
通讯作者：
Trauner D
DOI：
10.1007/978-1-62703-345-9_8
发表时间：
2013-01-01
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Banghart, Matthew R;Trauner, Dirk
通讯作者：
Trauner, Dirk