Polo-like kinase 4 transcription is activated via CRE and NRF1 elements, repressed by DREAM through CDE/CHR sites and deregulated by HPV E7 protein.
Polo-like kinase 4 transcription is activated via CRE and NRF1 elements, repressed by DREAM through CDE/CHR sites and deregulated by HPV E7 protein.
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DOI：
10.1093/nar/gkt849
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发表时间：
2014-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Engeland K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fischer M;Quaas M;Wintsche A;Müller GA;Engeland K
致癌病毒感染是宫颈癌中观察到的肿瘤形成的常见原因。病毒癌蛋白导致 p53 功能失活和中央细胞周期基因的错误转录调节。在这里，我们分析了 Plk4 的调控，作为许多细胞周期和 p53 调控基因的一个例子。细胞周期基因通常通过其启动子中的 CDE 和 CHR 元件受到抑制，并通过 NF-Y 与 CCAAT 盒的结合来激活。相反，Plk4 的一般激活取决于 NRF1 和 CRE 位点。生物信息学分析表明，NRF1 和 CRE 是控制细胞周期基因的转录网络的核心元件。我们鉴定了 Plk4 启动子中的 CDE 和 CHR 位点，这些位点对于 DREAM（DP、RB 样、E2F4 和 MuvB）复合物的结合以及介导 G0/G1 中的抑制是必需的。当细胞进展到 G2 和有丝分裂时，DREAM 被 MMB (Myb-MuvB) 复合物取代，仅需要 CHR 元件即可结合。 p53-p21WAF1/CIP1-DREAM 信号通路通过 CDE 和 CHR 位点下调 Plk4 表达。 HPV E7 癌蛋白可消除细胞周期和 p53 依赖性抑制。结合全基因组分析，我们的结果表明，肿瘤中因病毒感染而上调的许多细胞周期基因通过 CDE/CHR 位点与 DREAM 结合。
Infection by oncogenic viruses is a frequent cause for tumor formation as observed in cervical cancer. Viral oncoproteins cause inactivation of p53 function and false transcriptional regulation of central cell cycle genes. Here we analyze the regulation of Plk4, serving as an example of many cell cycle- and p53-regulated genes. Cell cycle genes are often repressed via CDE and CHR elements in their promoters and activated by NF-Y binding to CCAAT-boxes. In contrast, general activation of Plk4 depends on NRF1 and CRE sites. Bioinformatic analyses imply that NRF1 and CRE are central elements of the transcriptional network controlling cell cycle genes. We identify CDE and CHR sites in the Plk4 promoter, which are necessary for binding of the DREAM (DP, RB-like, E2F4 and MuvB) complex and for mediating repression in G0/G1. When cells progress to G2 and mitosis, DREAM is replaced by the MMB (Myb-MuvB) complex that only requires the CHR element for binding. Plk4 expression is downregulated by the p53-p21WAF1/CIP1-DREAM signaling pathway through the CDE and CHR sites. Cell cycle- and p53-dependent repression is abrogated by HPV E7 oncoprotein. Together with genome-wide analyses our results imply that many cell cycle genes upregulated in tumors by viral infection are bound by DREAM through CDE/CHR sites.
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