Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents.
Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents.
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DOI：
10.1021/jm201134m
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发表时间：
2011-12-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jorgensen, William L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bollini, Mariela;Domaoal, Robert A.;Thakur, Vinay V.;Gallardo-Macias, Ricardo;Spasov, Krasimir A.;Anderson, Karen S.;Jorgensen, William L.
一个5 μ m的对接靶点已被优化为一种非常有效（55 pM）的HIV逆转录酶非核苷抑制剂。利用自由能摄动（FEP）计算来预测结合的相对自由能，通过确定苯环和连接体的最佳取代模式来辅助优化。最有效的合成儿茶酚醚具有末端尿嘧啶和氰乙烯基苯基。与Pro95的卤素键可能有助于化合物42的极端效力。此外，还提供了几个例子，说明了试图将非常活跃的化合物的子结构嫁接到看似相关的支架上以提高其活性的失败。
A 5-μM docking hit has been optimized to an extraordinarily potent (55 pM) non-nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase. Use of free energy perturbation (FEP) calculations to predict relative free energies of binding aided the optimizations by identifying optimal substitution patterns for phenyl rings and a linker. The most potent resultant catechol diethers feature terminal uracil and cyanovinylphenyl groups. A halogen bond with Pro95 likely contributes to the extreme potency of compound 42. In addition, several examples are provided illustrating failures of attempted grafting of a substructure from a very active compound onto a seemingly related scaffold to improve its activity.
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影响因子：
7.3
作者：
Hopkins, AL;Ren, JS;Stuart, DI
通讯作者：
Stuart, DI
影响因子：
120.1
作者：
Flexner, Charles
通讯作者：
Flexner, Charles
影响因子：
5.5
作者：
Jorgensen, William L.;Thomas, Laura L.
通讯作者：
Thomas, Laura L.
DOI：
10.1039/a803878c
发表时间：
1998-09-07
期刊：
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY-PERKIN TRANSACTIONS 1
影响因子：
--
作者：
Frieden, M;Giraud, M;Song, QL
通讯作者：
Song, QL
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML