High-Resolution Mapping of Multiway Enhancer-Promoter Interactions Regulating Pathogen Detection.
High-Resolution Mapping of Multiway Enhancer-Promoter Interactions Regulating Pathogen Detection.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2020.09.005
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发表时间：
2020-10-15
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Garber M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vangala P;Murphy R;Quinodoz SA;Gellatly K;McDonel P;Guttman M;Garber M
真核基因表达调控涉及数千个远端调控元件。了解单个增强子对基因表达的定量贡献对于评估疾病相关遗传风险变异的作用至关重要。然而，我们缺乏将基因与其远端调控元件准确连接的能力。为了解决这个问题，我们使用了3D增强子-启动子（E-P）关联，该关联使用标签延伸的相互作用的分裂池识别（SPRITE）来建立基因表达的预测模型。我们的模型显著优于使用基因组邻近度的模型，并且可以用于确定增强子丢失对不同遗传背景中基因表达的定量影响。我们发现，形成稳定的E-P枢纽的基因在基因表达中具有较少的细胞间变异性。最后，我们确定了调节刺激依赖性E-P相互作用的转录因子。总之，我们的研究结果提供了一个框架，了解E-P相互作用和相关的基因表达的遗传变异的定量贡献。Vangala等人建立了一个框架，通过使用SPRITE以单分子分辨率定义复杂的调控相互作用来量化增强子功能。SPRITE定义的交互极大地提高了模型性能。然后，他们使用该模型来评估小鼠品系中增强子活性的变异性对基因表达的影响。
Eukaryotic gene expression regulation involves thousands of distal regulatory elements. Understanding the quantitative contribution of individual enhancers to gene expression is critical for assessing the role of disease-associated genetic risk variants. Yet, we lack the ability to accurately link genes with their distal regulatory elements. To address this, we used 3D enhancer-promoter (E-P) associations identified using Split Pool Recognition of Interactions by Tag Extension (SPRITE) to build a predictive model of gene expression. Our model dramatically outperforms models using genomic proximity and can be used to determine the quantitative impact of enhancer loss on gene expression in different genetic backgrounds. We show that genes that form stable E-P hubs have less cell-to-cell variability in gene expression. Finally, we identified transcription factors that regulate stimulation-dependent E-P interactions. Together, our results provide a framework for understanding quantitative contributions of E-P interactions and associated genetic variants to gene expression. Vangala et al. built a framework to quantify enhancer function by using SPRITE to define complex regulatory interactions at a single-molecule resolution. SPRITE defined interactions vastly improve model performance. They then use the model to assess the effect of variability in enhancer activity across mouse strains on gene expression.
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通讯作者：
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