Transcription factor activating protein 4 is synthetically lethal and a master regulator of MYCN-amplified neuroblastoma.
Transcription factor activating protein 4 is synthetically lethal and a master regulator of MYCN-amplified neuroblastoma.
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DOI：
10.1038/s41388-018-0326-9
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发表时间：
2018-10
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Yamashiro DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Boboila S;Lopez G;Yu J;Banerjee D;Kadenhe-Chiweshe A;Connolly EP;Kandel JJ;Rajbhandari P;Silva JM;Califano A;Yamashiro DJ
尽管 MYCN 扩增被确定为神经母细胞瘤的不良预后标志物，但 MYCN 抑制剂尚未开发出来。在这里，通过整合全基因组 shRNA 文库筛选的证据和主调节蛋白的计算推断，我们确定转录因子激活蛋白 4 (TFAP4) 是神经母细胞瘤中 MYCN 扩增的关键效应子，提供了一种新的合成致死靶点。我们证明 TFAP4 是神经母细胞瘤细胞中 MYCN 的直接靶标，并且其表达和活性与神经母细胞瘤患者的生存呈强烈负相关。在异种移植小鼠模型中，沉默 TFAP4 可选择性抑制体内和体外 MYCN 扩增的神经母细胞瘤细胞的生长。从机制上讲，沉默 TFAP4 会诱导神经母细胞瘤分化，神经突生长增加和神经元标记物上调证明了这一点。综上所述，我们的结果表明 TFAP4 是 MYCN 扩增神经母细胞瘤的关键调节因子，可能代表一个有价值的新型治疗靶点。
Despite the identification of MYCN amplification as an adverse prognostic marker in neuroblastoma, MYCN inhibitors have yet to be developed. Here, by integrating evidence from a whole-genome shRNA library screen and the computational inference of master regulator proteins, we identify transcription factor activating protein 4 (TFAP4) as a critical effector of MYCN amplification in neuroblastoma, providing a novel synthetic lethal target. We demonstrate that TFAP4 is a direct target of MYCN in neuroblastoma cells, and that its expression and activity strongly negatively correlate with neuroblastoma patient survival. Silencing TFAP4 selectively inhibits MYCN-amplified neuroblastoma cell growth both in vitro and in vivo, in xenograft mouse models. Mechanistically, silencing TFAP4 induces neuroblastoma differentiation, as evidenced by increased neurite outgrowth and upregulation of neuronal markers. Taken together, our results demonstrate that TFAP4 is a key regulator of MYCN-amplified neuroblastoma and may represent a valuable novel therapeutic target.
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影响因子：
9
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1038/nrc.2016.124
发表时间：
2017-03
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
Califano A;Alvarez MJ
通讯作者：
Alvarez MJ
影响因子：
4.4
作者：
Hong, Seok Jong;Choi, Hyun Jin;Kim, Kwang-Soo
通讯作者：
Kim, Kwang-Soo
影响因子：
4.8
作者：
D'Annibale, Sara;Kim, Jihoon;Guardavaccaro, Daniele
通讯作者：
Guardavaccaro, Daniele
影响因子：
64.8
作者：
Compagno, Mara;Lim, Wei Keat;Grunn, Adina;Nandula, Subhadra V.;Brahmachary, Manisha;Shen, Qiong;Bertoni, Francesco;Ponzoni, Maurilio;Scandurra, Marta;Califano, Andrea;Bhagat, Govind;Chadburn, Amy;Dalla-Favera, Riccardo;Pasqualucci, Laura
通讯作者：
Pasqualucci, Laura