Dual-acting histone deacetylase-topoisomerase I inhibitors.
Dual-acting histone deacetylase-topoisomerase I inhibitors.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2013.03.108
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发表时间：
2013-06-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Oyelere, Adegboyega K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guerrant, William;Patil, Vishal;Canzoneri, Joshua C.;Yao, Li-Pan;Hood, Rebecca;Oyelere, Adegboyega K.
关键词：
目前的化疗方案主要由单靶点药物组成，这些药物通常受到毒副作用和耐药性发展的困扰。规避这些缺点的药理学策略可能涉及设计多价配体，其可以调节多个靶点，同时避免单靶向试剂的毒性。两个有吸引力的靶标，组蛋白脱乙酰酶（HDAC）和拓扑异构酶I（Topo I），是可以通过一系列下游效应广泛地阻止癌症增殖的细胞调节剂。两者都是临床验证的靶点，具有多种治疗用途的抑制剂。我们在此描述了双作用组蛋白去乙酰化酶-拓扑异构酶I抑制剂的设计和合成。我们还表明，这些双重作用的药物保留了对HDAC和拓扑异构酶I的活性，并有效地阻止癌症增殖。
Current chemotherapy regimens are comprised mostly of single-target drugs which are often plagued by toxic side effects and resistance development. A pharmacological strategy for circumventing these drawbacks could involve designing multivalent ligands that can modulate multiple targets while avoiding the toxicity of a single-targeted agent. Two attractive targets, histone deacetylase (HDAC) and topoisomerase I (Topo I), are cellular modulators that can broadly arrest cancer proliferation through a range of downstream effects. Both are clinically validated targets with multiple inhibitors in therapeutic use. We describe herein the design and synthesis of dual-acting histone deacetylase-topoisomerase I inhibitors. We also show that these dual-acting agents retain activity against HDAC and Topo I, and potently arrest cancer proliferation.
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