Targeted cancer therapy: giving histone deacetylase inhibitors all they need to succeed.
Targeted cancer therapy: giving histone deacetylase inhibitors all they need to succeed.
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DOI：
10.4155/fmc.12.3
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发表时间：
2012-03
影响因子：
4.2
通讯作者：
Oyelere AK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gryder BE;Sodji QH;Oyelere AK
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）现在已经成为一类强大的新的小分子治疗剂，其通过调节组蛋白蛋白的乙酰化状态（表观遗传调节的一种形式）和其他非组蛋白蛋白靶标起作用。在过去10年中，已经启动了超过490项临床试验，最终批准了两种结构不同的HDACis - SAHA（伏立诺他，Zolinza™）和FK 228（罗米地辛，Istodax™）。然而，目前的HDACis具有严重的局限性，包括在实体瘤中无效的低浓度和心脏毒性，这阻碍了它们在临床上的进展。在此，我们回顾了主要的范例，以克服这些障碍，包括HDAC亚型的选择性，局部管理，并针对帽组，以实现选择性的组织和细胞类型的分布。
Histone deacetylase inhibitors (HDACis) have now emerged as a powerful new class of small-molecule therapeutics acting through the regulation of the acetylation states of histone proteins (a form of epigenetic modulation) and other non-histone protein targets. Over 490 clinical trials have been initiated in the last 10 years, culminating in the approval of two structurally distinct HDACis – SAHA (vorinostat, Zolinza™) and FK228 (romidepsin, Istodax™). However, the current HDACis have serious limitations, including ineffectively low concentrations in solid tumors and cardiac toxicity, which is hindering their progress in the clinic. Herein, we review the primary paradigms being pursued to overcome these hindrances, including HDAC isoform selectivity, localized administration, and targeting cap groups to achieve selective tissue and cell type distribution.
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