Glucocorticoid-induced phosphorylation by CDK9 modulates the coactivator functions of transcriptional cofactor GRIP1 in macrophages.
Glucocorticoid-induced phosphorylation by CDK9 modulates the coactivator functions of transcriptional cofactor GRIP1 in macrophages.
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糖皮质激素诱导的 CDK9 磷酸化调节巨噬细胞中转录辅因子 GRIP1 的共激活子功能
DOI：
10.1038/s41467-017-01569-2
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发表时间：
2017-11-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Rogatsky I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rollins DA;Kharlyngdoh JB;Coppo M;Tharmalingam B;Mimouna S;Guo Z;Sacta MA;Pufall MA;Fisher RP;Hu X;Chinenov Y;Rogatsky I
糖皮质激素（GC）受体（GR）通过激活抗炎基因和抑制促炎基因来抑制炎症。GR相互作用蛋白-1（GRIP 1）是巨噬细胞中的GR辅抑制因子，然而，GRIP 1是否介导GR激活的转录，以及决定其辅激活因子与辅抑制因子特性的因素尚不清楚。在这里，我们报告说，GRIP 1的损失在巨噬细胞减弱糖皮质激素诱导的几个抗炎目标，和GC治疗静止的巨噬细胞全球指导GRIP 1对GR结合位点占主导地位的回文GC反应元件（GRE），这表明一个非冗余GRIP 1作为GR共激活剂的功能。有趣的是，GRIP 1在N-末端丝氨酸簇被细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK 9）磷酸化，其被募集到GC诱导的GR：GRIP 1：CDK 9杂合复合物中，产生不同的GR特异性GRIP 1磷酸化同种型。磷酸化增强GRIP 1辅激活因子，但明显地，不是其辅阻遏物特性。一致地，在促炎基因附近的GR反式阻遏位点未检测到磷酸化GRIP 1和CDK 9。因此，GR通过CDK 9介导的磷酸化将其自身的辅调节因子的作用限制于抗炎基因的子集。
The glucocorticoid (GC) receptor (GR) suppresses inflammation by activating anti-inflammatory and repressing pro-inflammatory genes. GR-interacting protein-1 (GRIP1) is a GR corepressor in macrophages, however, whether GRIP1 mediates GR-activated transcription, and what dictates its coactivator versus corepressor properties is unknown. Here we report that GRIP1 loss in macrophages attenuates glucocorticoid induction of several anti-inflammatory targets, and that GC treatment of quiescent macrophages globally directs GRIP1 toward GR binding sites dominated by palindromic GC response elements (GRE), suggesting a non-redundant GRIP1 function as a GR coactivator. Interestingly, GRIP1 is phosphorylated at an N-terminal serine cluster by cyclin-dependent kinase-9 (CDK9), which is recruited into GC-induced GR:GRIP1:CDK9 hetero-complexes, producing distinct GRE-specific GRIP1 phospho-isoforms. Phosphorylation potentiates GRIP1 coactivator but, remarkably, not its corepressor properties. Consistently, phospho-GRIP1 and CDK9 are not detected at GR transrepression sites near pro-inflammatory genes. Thus, GR restricts actions of its own coregulator via CDK9-mediated phosphorylation to a subset of anti-inflammatory genes.
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影响因子：
16.6
作者：
Coppo M;Chinenov Y;Sacta MA;Rogatsky I
通讯作者：
Rogatsky I
糖皮质激素受体在巨噬细胞中协调转录因子主导的调节网络。
影响因子：
4.4
作者：
Chinenov Y;Coppo M;Gupte R;Sacta MA;Rogatsky I
通讯作者：
Rogatsky I
影响因子：
4.3
作者：
Bailey T;Krajewski P;Ladunga I;Lefebvre C;Li Q;Liu T;Madrigal P;Taslim C;Zhang J
通讯作者：
Zhang J
影响因子：
4.1
作者：
Coutinho, Agnes E.;Chapman, Karen E.
通讯作者：
Chapman, Karen E.
DOI：
10.1084/jem.20051753
发表时间：
2006-01-23
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Hammer M;Mages J;Dietrich H;Servatius A;Howells N;Cato AC;Lang R
通讯作者：
Lang R