Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis.
Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis.
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摩尔班司米拉维尔诱导的SARS-COV-2诱变的机理。
DOI：
10.1038/s41594-021-00651-0
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发表时间：
2021-09
影响因子：
16.8
通讯作者：
Cramer P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kabinger F;Stiller C;Schmitzová J;Dienemann C;Kokic G;Hillen HS;Höbartner C;Cramer P
Molnupiravir 是一种口服抗病毒候选药物，目前正在进行治疗 COVID-19 患者的 III 期试验。 Molnupiravir 会增加动物模型和人类中病毒 RNA 突变的频率并损害 SARS-CoV-2 复制。在这里，我们建立了病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 莫鲁匹拉韦诱导 RNA 突变的分子机制。生化测定表明，RdRp 使用莫努匹拉韦的活性形式、β-d-N4-羟基胞苷 (NHC) 三磷酸作为底物，而不是三磷酸胞苷或三磷酸尿苷。当 RdRp 使用生成的 RNA 作为模板时，NHC 会指导 G 或 A 的掺入，从而产生突变的 RNA 产物。对含有诱变产物的 RdRp-RNA 复合物的结构分析表明，NHC 可以与 RdRp 活性中心的 G 或 A 形成稳定的碱基对，这解释了聚合酶如何逃脱校对并合成突变的 RNA。这种两步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶，并且可以解释莫努匹拉韦的广谱抗病毒活性。定量生化检测和高分辨率冷冻电镜分析揭示了 COVID-19 抗病毒候选药物 molnupiravir 如何通过 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 引起致命的病毒突变。
Molnupiravir is an orally available antiviral drug candidate currently in phase III trials for the treatment of patients with COVID-19. Molnupiravir increases the frequency of viral RNA mutations and impairs SARS-CoV-2 replication in animal models and in humans. Here, we establish the molecular mechanisms underlying molnupiravir-induced RNA mutagenesis by the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Biochemical assays show that the RdRp uses the active form of molnupiravir, β-d-N4-hydroxycytidine (NHC) triphosphate, as a substrate instead of cytidine triphosphate or uridine triphosphate. When the RdRp uses the resulting RNA as a template, NHC directs incorporation of either G or A, leading to mutated RNA products. Structural analysis of RdRp–RNA complexes that contain mutagenesis products shows that NHC can form stable base pairs with either G or A in the RdRp active center, explaining how the polymerase escapes proofreading and synthesizes mutated RNA. This two-step mutagenesis mechanism probably applies to various viral polymerases and can explain the broad-spectrum antiviral activity of molnupiravir. Quantitative biochemical assays and high-resolution cryo-EM analysis reveal how the COVID-19 antiviral drug candidate molnupiravir causes lethal viral mutagenesis by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of SARS-CoV-2.
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影响因子：
16
作者：
Bravo JPK;Dangerfield TL;Taylor DW;Johnson KA
通讯作者：
Johnson KA
影响因子：
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作者：
Ehteshami, Maryam;Tao, Sijia;Schinazi, Raymond F.
通讯作者：
Schinazi, Raymond F.
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158.5
作者：
Grein, J.;Ohmagari, N.;Flanigan, T.
通讯作者：
Flanigan, T.
影响因子：
5.9
作者：
Hillen HS
通讯作者：
Hillen HS
DOI：
10.1107/s2059798318006551
发表时间：
2018-06-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Poon BK;Read RJ;Sobolev OV;Terwilliger TC;Urzhumtsev A;Adams PD
通讯作者：
Adams PD