Talin-dependent integrin activation is required for endothelial proliferation and postnatal angiogenesis.
Talin-dependent integrin activation is required for endothelial proliferation and postnatal angiogenesis.
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DOI：
10.1007/s10456-020-09756-4
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
9.8
通讯作者：
Petrich BG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pulous FE;Carnevale JC;Al-Yafeai Z;Pearson BH;Hamilton JAG;Henry CJ;Orr AW;Petrich BG
整合素激活对血细胞的关键功能，如黏附、增殖和迁移起着重要作用。激活整合素的细胞信号通路中，一个关键步骤是踝蛋白与β -整合素胞质尾部的结合。虽然这一通路在血小板中的作用已被详细了解，但关于内皮细胞中整合素介导的黏附如何促进出生后的血管生成，我们所知甚少。我们利用可诱导的内皮细胞特异性踝蛋白1敲除小鼠（Tln1 EC - KO）和踝蛋白1 L325R敲入突变小鼠（Tln1 L325R），其中踝蛋白选择性地丧失激活整合素的能力，来评估整合素激活在血管生成过程中的作用。在出生后第1 - 3天（P1 - P3）敲除踝蛋白1会导致小鼠在P8时死亡，视网膜血管生成出现广泛缺陷，并伴有大面积出血。与Tln1对照组相比，Tln1 EC - KO小鼠视网膜血管面积减小，内皮细胞出芽和增殖受损。相比之下，在新生小鼠中诱导表达踝蛋白1 L325R只会导致视网膜血管生成出现轻微缺陷，且小鼠能够存活至成年。有趣的是，在内皮细胞中敲除踝蛋白1或表达踝蛋白1 L325R会增强MAPK / ERK信号传导。引人注目的是，在Tln1 L325R成年小鼠体内生长的B16 - F0肿瘤比同窝对照小鼠体内的肿瘤小55%，且血管化程度显著降低。内皮细胞中的踝蛋白1对于出生后的血管生成不可或缺。内皮细胞整合素激活的作用似乎取决于具体情况，因为抑制其激活与出生后发育相容，仅导致视网膜血管生成出现轻微缺陷，但却会导致肿瘤生长和血管生成出现显著缺陷。抑制内皮细胞泛整合素激活可能是一种有效方法，可选择性地靶向肿瘤血管生长。
Integrin activation contributes to key blood cell functions including adhesion, proliferation and migration. An essential step in the cell signaling pathway that activates integrin requires the binding of talin to the β-integrin cytoplasmic tail. Whereas this pathway is understood in platelets in detail, considerably less is known regarding how integrin-mediated adhesion in endothelium contributes to postnatal angiogenesis. We utilized an inducible EC-specific talin1 knock-out mouse (Tln1 EC-KO) and talin1 L325R knock-in mutant (Tln1 L325R) mouse, in which talin selectively lacks the capacity to activate integrins, to assess the role of integrin activation during angiogenesis. Deletion of talin1 during postnatal days 1-3 (P1-P3) caused lethality by P8 with extensive defects in retinal angiogenesis and widespread hemorrhaging. Tln1 EC-KO mice displayed reduced retinal vascular area, impaired EC sprouting and proliferation relative to Tln1 CTRLs. In contrast, induction of talin1 L325R in neonatal mice resulted in modest defects in retinal angiogenesis and mice survived to adulthood. Interestingly, deletion of talin1 or expression of talin1 L325R in ECs increased MAPK/ERK signaling. Strikingly, B16-F0 tumors grown in Tln1 L325R adult mice were 55% smaller and significantly less vascularized than tumors grown in littermate controls. EC talin1 is indispensable for postnatal development angiogenesis. The role of EC integrin activation appears context-dependent as its inhibition is compatible with postnatal development with mild defects in retinal angiogenesis but results in marked defects in tumor growth and angiogenesis. Inhibiting EC pan-integrin activation may be an effective approach to selectively target tumor blood vessel growth
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DOI：
10.1084/jem.20071800
发表时间：
2007-12-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Petrich BG;Marchese P;Ruggeri ZM;Spiess S;Weichert RA;Ye F;Tiedt R;Skoda RC;Monkley SJ;Critchley DR;Ginsberg MH
通讯作者：
Ginsberg MH
影响因子：
20.3
作者：
Haling, Jacob R.;Monkley, Susan J.;Petrich, Brian G.
通讯作者：
Petrich, Brian G.
分子机制和血管生成的临床应用。
影响因子：
64.8
作者：
Carmeliet, Peter;Jain, Rakesh K.
通讯作者：
Jain, Rakesh K.
DOI：
10.1084/jem.20071827
发表时间：
2007-12-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Nieswandt B;Moser M;Pleines I;Varga-Szabo D;Monkley S;Critchley D;Fässler R
通讯作者：
Fässler R
整联蛋白信号传导对于病理血管生成至关重要。
影响因子：
15.3
作者：
Mahabeleshwar, Ganapati H.;Feng, Weiyi;Phillips, David R.;Byzova, Tatiana V.
通讯作者：
Byzova, Tatiana V.