PINK1 deficiency impairs adult neurogenesis of dopaminergic neurons.
PINK1 deficiency impairs adult neurogenesis of dopaminergic neurons.
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DOI：
10.1038/s41598-021-84278-7
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发表时间：
2021-03-23
影响因子：
4.6
通讯作者：
Bandmann O
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brown SJ;Boussaad I;Jarazo J;Fitzgerald JC;Antony P;Keatinge M;Blechman J;Schwamborn JC;Krüger R;Placzek M;Bandmann O
最近的证据表明，神经发生是在整个生命过程中进行的，但这些发现与神经退行性疾病如帕金森病（PD）的相关性知之甚少。双等位基因PINK1突变导致早发性孟德尔遗传性PD。我们研究了PINK1缺陷对两个互补模型系统中多巴胺能（DA）神经元的成年神经发生的影响。斑马鱼是研究发育和成年期神经发生的广泛使用的模型。使用EdU分析和谱系追踪研究，我们首先证明了一个子集的上升DA神经元和相邻的局部投射DA神经元的每一个产生到成年野生型斑马鱼的速度，随着年龄的增长而下降。Pink1缺乏阻碍DA神经发生在这些人群中，最显着的是在成年早期。Pink1已经对Th1+祖细胞而不是仅对分化的DA神经元产生早期作用。此外，我们研究了PINK1缺陷在人类同基因类器官模型中的作用。PINK1缺陷类器官和同基因对照中的整体神经元分化是相似的，但PINK1缺陷类器官显示出DA神经发生受阻。在两个互补模型系统中观察到PINK1缺陷的成年多巴胺能神经发生受损，可能对双等位基因PINK1突变的人类PD患者的未来治疗方法产生重大影响。
Recent evidence suggests neurogenesis is on-going throughout life but the relevance of these findings for neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease (PD) is poorly understood. Biallelic PINK1 mutations cause early onset, Mendelian inherited PD. We studied the effect of PINK1 deficiency on adult neurogenesis of dopaminergic (DA) neurons in two complementary model systems. Zebrafish are a widely-used model to study neurogenesis in development and through adulthood. Using EdU analyses and lineage-tracing studies, we first demonstrate that a subset of ascending DA neurons and adjacent local-projecting DA neurons are each generated into adulthood in wild type zebrafish at a rate that decreases with age. Pink1-deficiency impedes DA neurogenesis in these populations, most significantly in early adult life. Pink1 already exerts an early effect on Th1+ progenitor cells rather than on differentiated DA neurons only. In addition, we investigate the effect of PINK1 deficiency in a human isogenic organoid model. Global neuronal differentiation in PINK1-deficient organoids and isogenic controls is similar, but PINK1-deficient organoids display impeded DA neurogenesis. The observation of impaired adult dopaminergic neurogenesis in Pink1 deficiency in two complementing model systems may have significant consequences for future therapeutic approaches in human PD patients with biallelic PINK1 mutations.
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影响因子：
4.6
作者：
Antony, P. M. A.;Kondratyeva, O.;Diederich, N. J.
通讯作者：
Diederich, N. J.
影响因子：
4.6
作者：
Blechman, Janna;Borodovsky, Nataliya;Levkowitz, Gil
通讯作者：
Levkowitz, Gil
影响因子：
4.8
作者：
Agnihotri, Sandeep Kumar;Shen, Ruifang;Bueler, Hansruedi
通讯作者：
Bueler, Hansruedi
影响因子：
11.8
作者：
Dirian, Lara;Galant, Sonya;Foucher, Isabelle
通讯作者：
Foucher, Isabelle
影响因子：
23.9
作者：
Boldrini M;Fulmore CA;Tartt AN;Simeon LR;Pavlova I;Poposka V;Rosoklija GB;Stankov A;Arango V;Dwork AJ;Hen R;Mann JJ
通讯作者：
Mann JJ