Linearization of the Brevicidine and Laterocidine Lipopeptides Yields Analogues That Retain Full Antibacterial Activity.
Linearization of the Brevicidine and Laterocidine Lipopeptides Yields Analogues That Retain Full Antibacterial Activity.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.3c00308
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发表时间：
2023-04-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cochrane, Stephen A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ballantine, Ross D.;Al Ayed, Karol;Bann, Samantha J.;Hoekstra, Michael;Martin, Nathaniel I.;Cochrane, Stephen A.
Brevicidine和laterocidine是大环脂缩肽，对革兰氏阴性菌（包括粘菌素耐药菌株）具有选择性活性。以前，这些肽的大环核心被认为是抗菌活性所必需的。在这项研究中，我们表明，C-末端酰胺化的线性brevicidine和laterocidine支架，和取代的天然Thr 9，产生线性类似物，保留了有效的抗菌活性和低溶血的母体化合物。此外，两种肽的丙氨酸扫描显示，共同的中心支架内的芳香族和碱性氨基酸是抗菌活性所必需的。这种修饰环肽的线性化策略是一种非常有效的方法，可以减少肽合成的时间和成本，并可能适用于其他非核糖体抗菌肽。
Brevicidine and laterocidine are macrocyclic lipodepsipeptides with selective activity against Gram-negative bacteria, including colistin-resistant strains. Previously, the macrocyclic core of these peptides was thought essential for antibacterial activity. In this study, we show that C-terminal amidation of linear brevicidine and laterocidine scaffolds, and substitution of the native Thr9, yields linear analogues that retain the potent antibacterial activity and low hemolysis of the parent compounds. Furthermore, an alanine scan of both peptides revealed that the aromatic and basic amino acids within the common central scaffold are essential for antibacterial activity. This linearization strategy for modification of cyclic peptides is a highly effective way to reduce the time and cost of peptide synthesis and may be applicable to other non-ribosomal antibacterial peptides.
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