Supercomputer-Based Ensemble Docking Drug Discovery Pipeline with Application to Covid-19.
Supercomputer-Based Ensemble Docking Drug Discovery Pipeline with Application to Covid-19.
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DOI：
10.1021/acs.jcim.0c01010
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发表时间：
2020-12-28
影响因子：
5.6
通讯作者：
Zanetti-Polzi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acharya A;Agarwal R;Baker MB;Baudry J;Bhowmik D;Boehm S;Byler KG;Chen SY;Coates L;Cooper CJ;Demerdash O;Daidone I;Eblen JD;Ellingson S;Forli S;Glaser J;Gumbart JC;Gunnels J;Hernandez O;Irle S;Kneller DW;Kovalevsky A;Larkin J;Lawrence TJ;LeGrand S;Liu SH;Mitchell JC;Park G;Parks JM;Pavlova A;Petridis L;Poole D;Pouchard L;Ramanathan A;Rogers DM;Santos-Martins D;Scheinberg A;Sedova A;Shen Y;Smith JC;Smith MD;Soto C;Tsaris A;Thavappiragasam M;Tillack AF;Vermaas JV;Vuong VQ;Yin J;Yoo S;Zahran M;Zanetti-Polzi L
我们提出了一个超级计算机驱动的管道，用于使用增强采样分子动力学（MD）和集成对接进行计算机模拟药物发现。整体对接通过将化合物数据库对接到代表性蛋白质结合位点构象来利用 MD 结果，从而考虑到结合位点的动态特性。我们还描述了涉及 SARS-CoV-2 蛋白质组八种蛋白质的 24 个系统获得的初步结果。 MD涉及温度副本交换增强采样，利用大规模并行超级计算对蛋白质药物靶标的构型空间进行快速采样。使用橡树岭国家实验室的Summit超级计算机，每天可以生成超过1毫秒的增强采样MD。我们使用 AutoDock Vina 将再利用数据库与 24 个 SARS-CoV-2 系统中每个系统的 10 个配置对接。我们还证明，使用 Summit 上的 Autodock-GPU，可以在 24 小时内对 10 亿种化合物进行详尽的对接。最后，我们讨论了初步结果和计划的改进流程，包括使用量子力学 (QM)、机器学习和人工智能 (AI) 方法来聚类 MD 轨迹并重新评分对接姿势。
We present a supercomputer-driven pipeline for in-silico drug discovery using enhanced sampling molecular dynamics (MD) and ensemble docking. Ensemble docking makes use of MD results by docking compound databases into representative protein binding-site conformations, thus taking into account the dynamic properties of the binding sites. We also describe preliminary results obtained for 24 systems involving eight proteins of the proteome of SARS-CoV-2. The MD involves temperature replica exchange enhanced sampling, making use of massively-parallel supercomputing to quickly sample the configurational space of protein drug targets. Using the Summit supercomputer at the Oak Ridge National Laboratory, more than 1 ms of enhanced sampling MD can be generated per day. We have ensemble docked repurposing databases to ten configurations of each of the 24 SARS-CoV-2 systems using AutoDock Vina. We also demonstrate that, using Autodock-GPU on Summit, it is possible to perform exhaustive docking of one billion compounds in under 24 hours. Finally, we discuss preliminary results and planned improvements to the pipeline, including the use of quantum mechanical (QM), machine learning, and artifical intelligence (AI) methods to cluster MD trajectories and rescore docking poses.
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