Reviving Antibiotics: Efflux Pump Inhibitors That Interact with AcrA, a Membrane Fusion Protein of the AcrAB-TolC Multidrug Efflux Pump.
Reviving Antibiotics: Efflux Pump Inhibitors That Interact with AcrA, a Membrane Fusion Protein of the AcrAB-TolC Multidrug Efflux Pump.
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DOI：
10.1021/acsinfecdis.6b00167
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发表时间：
2017-01-13
影响因子：
5.3
通讯作者：
Zgurskaya HI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abdali N;Parks JM;Haynes KM;Chaney JL;Green AT;Wolloscheck D;Walker JK;Rybenkov VV;Baudry J;Smith JC;Zgurskaya HI
抗生素耐药性是对人类福祉的主要威胁。多药外排泵（EPI）抑制剂是一种很有前途的替代疗法，可以恢复抗生素的活性并降低细菌毒力。识别新的抑制药物位点对于开发有效的 EPI 至关重要，特别是考虑到不断出现的耐药性。在这里，我们描述了与周质膜融合蛋白相互作用的 EPI，周质膜融合蛋白是负责转运蛋白激活和外膜通道招募的外排泵的关键成分。所发现的 EPI 与 AcrA（原型 AcrAB-TolC 泵的一个组成部分）结合，改变其体内结构，抑制荧光探针的流出，并增强抗生素在大肠杆菌和其他革兰氏阴性细菌中的活性。我们的研究结果扩大了 EPI 的化学和机制多样性，提出了外排泵组件和活性的调节机制，并为恢复耐药细菌中抗生素的活性提供了一条有希望的途径。
Antibiotic resistance is a major threat to human welfare. Inhibitors of multidrug efflux pumps (EPIs) are promising alternative therapeutics that could revive activities of antibiotics and reduce bacterial virulence. Identification of new druggable sites for inhibition is critical for the development of effective EPIs, especially in light of constantly emerging resistance. Here, we describe EPIs that interact with periplasmic membrane fusion proteins, critical components of efflux pumps that are responsible for the activation of the transporter and the recruitment of the outer-membrane channel. The discovered EPIs bind to AcrA, a component of the prototypical AcrAB-TolC pump, change its structure in vivo, inhibit efflux of fluorescent probes, and potentiate the activities of antibiotics in Escherichia coli and other Gram-negative bacteria. Our findings expand the chemical and mechanistic diversity of EPIs, suggest the mechanism for regulation of the efflux pump assembly and activity, and provide a promising path for reviving the activities of antibiotics in resistant bacteria.
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DOI：
10.1073/pnas.1602472113
发表时间：
2016-03-29
影响因子：
11.1
作者：
Sjuts, Hanno;Vargiu, Attilio V.;Opperman, Timothy J.
通讯作者：
Opperman, Timothy J.
影响因子：
4.9
作者：
Nehme, D;Poole, K
通讯作者：
Poole, K
影响因子：
3.6
作者：
MA, D;COOK, DN;HEARST, JE
通讯作者：
HEARST, JE
影响因子：
4.9
作者：
KARLE, JM;KARLE, IL
通讯作者：
KARLE, IL
影响因子：
3.3
作者：
Ellingson, Sally R.;Miao, Yinglong;Smith, Jeremy C.
通讯作者：
Smith, Jeremy C.