Melatonin prevents senescence of canine adipose-derived mesenchymal stem cells through activating NRF2 and inhibiting ER stress.
Melatonin prevents senescence of canine adipose-derived mesenchymal stem cells through activating NRF2 and inhibiting ER stress.
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褪黑激素通过激活 NRF2 和抑制 ER 应激来预防犬脂肪间充质干细胞的衰老
DOI：
10.18632/aging.101602
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发表时间：
2018-10-25
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hua J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang J;Yan Y;Teng X;Wen X;Li N;Peng S;Liu W;Donadeu FX;Zhao S;Hua J
脂肪间充质干细胞（ADMSC）的移植可以帮助治疗动物的多种疾病。然而，ADMSC 在用于移植之前的体外扩增过程中的自然老化限制了它们的有益作用。据报道，褪黑激素在各种动物和细胞模型中发挥生物节律调节、抗氧化和抗衰老作用。在此，我们通过使用体外多次传代的衰老犬ADMSCs（cADMSCs）细胞模型，研究了褪黑素对ADMSCs衰老的影响。我们发现褪黑激素可以缓解内质网应激（ERS）和细胞衰老。 MT1/MT2 褪黑激素受体抑制剂 luzindole 降低了 Bmal1 和 Nrf2 基因的 mRNA 表达水平和节律表达幅度。 Nrf2 敲低阻断了褪黑激素对内质网相关降解 (ERAD) 相关基因表达的刺激作用及其对 ERS 相关基因表达的抑制作用。同时，褪黑素对 NF-κB 信号通路和衰老相关分泌表型 (SASP) 的抑制作用被 cADMSCs 中的 Nrf2 敲低所阻断。褪黑素预处理提高了cADMSCs的存活率，增强了cADMSCs移植对犬急性肝损伤的有益效果。这些结果表明，褪黑素通过MT1/MT2受体途径激活Nrf2，刺激ERAD，抑制NF-κB和ERS，减轻cADMSCs衰老，提高移植cADMSCs的功效。
Transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells (ADMSCs) can aid in the treatment of numerous diseases in animals. However, natural aging during in vitro expansion of ADMSCs prior to their use in transplantation restricts their beneficial effects. Melatonin is reported to exert biorhythm regulation, anti-oxidation, and anti-senescence effects in various animal and cell models. Herein, by using a senescent canine ADMSCs (cADMSCs) cell model subjected to multiple passages in vitro, we investigated the effects of melatonin on ADMSCs senescence. We found that melatonin alleviates endoplasmic reticulum stress (ERS) and cell senescence. MT1/MT2 melatonin receptor inhibitor, luzindole, diminished the mRNA expression levels and rhythm expression amplitude of Bmal1 and Nrf2 genes. Nrf2 knockdown blocked the stimulatory effects of melatonin on endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD)-related gene expression and its inhibitory effects on ERS-related gene expression. At the same time, the inhibitory effects of melatonin on the NF-κB signaling pathway and senescence-associated secretory phenotype (SASP) were blocked by Nrf2 knockdown in cADMSCs. Melatonin pretreatment improved the survival of cADMSCs and enhanced the beneficial effects of cADMSCs transplantation in canine acute liver injury. These results indicate that melatonin activates Nrf2 through the MT1/MT2 receptor pathway, stimulates ERAD, inhibits NF-κB and ERS, alleviates cADMSCs senescence, and improves the efficacy of transplanted cADMSCs.
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