Posttranscriptional regulation of IL-23 expression by IFN-gamma through tristetraprolin.
Posttranscriptional regulation of IL-23 expression by IFN-gamma through tristetraprolin.
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IFN-gamma通过三烷酸蛋白对IL-23表达的转录后调节。
DOI：
10.4049/jimmunol.1002672
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发表时间：
2011-06-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qian X;Ning H;Zhang J;Hoft DF;Stumpo DJ;Blackshear PJ;Liu J
白细胞介素-23（IL-23）在维持IL-17产生性辅助性T细胞（Th 17）中起重要作用，Th 17细胞参与多种自身免疫性疾病的发病机制。Th 17细胞的调节受多种因素如IL-27和IFN-γ的严格控制。然而，负责IFN-γ介导的Th 17细胞抑制的详细机制在很大程度上仍然未知。在这项研究中，我们证明了IFN-γ差异调节树突状细胞和巨噬细胞中IL-12和IL-23的产生。IFN-γ通过其3′非翻译区（3′UTR）选择性靶向p19 mRNA稳定性来抑制IL-23的表达。此外，IFN-γ增强LPS诱导的tristetraprolin（TTP）mRNA表达和蛋白质产生。TTP过表达抑制IL-23 p19 mRNA表达和p19 3′ UTR依赖的荧光素酶活性此外，TTP的缺失完全消除了IFN-γ介导的p19 mRNA降解。我们进一步证明IFN-γ抑制LPS诱导的p38磷酸化，SB 203580阻断p38 MAPK信号通路抑制IFN-γ和LPS诱导的p19 mRNA表达，而p38过表达通过减少TTP与p19 3′UTR的结合而增加p19 mRNA表达。最后，IFN-γ抑制p38磷酸化导致TTP去磷酸化，这可能导致TTP与p19 3′UTR中富含腺苷/尿苷的元件结合更强，并导致p19 mRNA降解。总之，我们的结果揭示了TTP、IFN-γ和IL-23之间的直接联系，表明IFN-γ介导的Th 17细胞抑制可能通过TTP通过增加p19 mRNA降解从而抑制IL-23而起作用。
Interleukin-23 (IL-23) plays an essential role in maintenance of IL-17-producing T helper (Th17) cells that are involved in the pathogenesis of several autoimmune diseases. Regulation of Th17 cells is tightly controlled by multiple factors such as IL-27 and IFN-γ. However, the detailed mechanisms responsible for IFN-γ-mediated Th17 cell inhibition are still largely unknown. In this study, we demonstrate that IFN-γ differentially regulates IL-12 and IL-23 production in both dendritic cells and macrophages. IFN-γ suppresses IL-23 expression by selectively targeting p19 mRNA stability through its 3′untranslated region (3′UTR). Furthermore, IFN-γ enhances LPS-induced tristetraprolin (TTP) mRNA expression and protein production. Overexpression of TTP suppresses IL-23 p19 mRNA expression and p19 3′UTR-dependent luciferase activity. In addition, deletion of TTP completely abolishes IFN-γ-mediated p19 mRNA degradation. We further demonstrate that IFN-γ suppresses LPS-induced p38 phosphorylation and blockade of p38 MAPK signaling pathway with SB203580 inhibits IFN-γ and LPS induced p19 mRNA expression whereas overexpression of p38 increases p19 mRNA expression via reducing TTP binding to the p19 3′UTR. Finally, inhibition of p38 phosphorylation by IFN-γ leads to TTP dephosphorylation that could result in stronger binding of the TTP to the adenosine/uridine-rich elements in the p19 3′UTR and p19 mRNA degradation. In summary, our results reveal a direct link among TTP, IFN-γ and IL-23, indicating that IFN-γ-mediated Th17 cell suppression might act through TTP by increasing p19 mRNA degradation and therefore IL-23 inhibition.
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