Asymmetric Catalysis upon Helically Chiral Loratadine Analogues Unveils Enantiomer-Dependent Antihistamine Activity.
Asymmetric Catalysis upon Helically Chiral Loratadine Analogues Unveils Enantiomer-Dependent Antihistamine Activity.
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DOI：
10.1021/jacs.0c03904
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发表时间：
2020-07-22
影响因子：
15
通讯作者：
Miller SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stone EA;Cutrona KJ;Miller SJ
构象动态Claritin®（氯雷他定）和Clarinex®（地氯雷他定）支架的类似物已使用含天冬氨酸的肽催化剂进行对映体和化学选择性N-氧化，以提供稳定的螺旋手性产物，其比率高达>99：1。借助晶体学数据，对N-氧化物产物的构象动力学和对映体稳定性进行了实验和计算研究。此外，生物测定表明，通过N-氧化使氯雷他定和相关类似物的核心结构刚性化，以对映体依赖的方式影响抗组胺活性。计算对接研究说明了观察到的活动差异。
Analogs of the conformationally dynamic Claritin® (loratadine) and Clarinex® (desloratadine) scaffolds have been enantio- and chemoselectively N-oxidized using an aspartic acid containing peptide catalyst to afford stable, helically chiral products in up to >99:1 er. The conformational dynamics and enantiomeric stability of the N-oxide products have been investigated experimentally and computationally with the aid of crystallographic data. Furthermore, biological assays show that rigidifying the core structure of loratadine and related analogs through N-oxidation affects antihistamine activity in an enantiomer-dependent fashion. Computational docking studies illustrate the observed activity differences.
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