Covalent Inhibitors of Protein-Protein Interactions Targeting Lysine, Tyrosine, or Histidine Residues.
Covalent Inhibitors of Protein-Protein Interactions Targeting Lysine, Tyrosine, or Histidine Residues.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.9b00561
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发表时间：
2019-06-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Pellecchia M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gambini L;Baggio C;Udompholkul P;Jossart J;Salem AF;Perry JJP;Pellecchia M
我们最近报道了一系列使用苯甲酰胺-磺酰氟弹头靶向X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)BIR3结构域的Lys共价剂。以XIAP为模型系统，我们进一步研究了各种易于结合到结合肽中的附加弹头，并利用生化和生物物理方法分析了它们与赖氨酸和其他氨基酸(包括酪氨酸、组氨酸、丝氨酸和苏氨酸)形成共价加合物的能力。此外，我们还测试了最有效的制剂的水性、血浆稳定性、细胞通透性和细胞效力。这些研究确定芳基氟硫酸盐很可能是最适合与赖氨酸、酪氨酸和他的残基形成共价加合物的亲电剂，因为这些试剂是细胞渗透性的，在水溶液缓冲液和血浆中稳定。我们的研究包含了一些一般性的发现，为设计有效的共价PPI拮抗剂开辟了新的可能途径。
We have recently reported on a series of Lys-covalent agents targeting the BIR3 domain of the X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) using a benzamide-sulfonyl fluoride warhead. Using XIAP as a model system, we further investigated a variety of additional warheads that can be easily incorporated into binding peptides, and analyzed their ability to form covalent adducts with lysine and other amino acids, including tyrosine, histidine, serine, and threonine, using biochemical and biophysical assays. Moreover, we tested aqueous, plasma stability, cell permeability, and cellular efficacy of the most effective agents. These studies identified aryl-fluoro sulfates as likely the most suitable electrophiles to effectively form covalent adducts with Lys, Tyr, and His residues, given that these agents were cell permeable, and stable in aqueous buffer and in plasma. Our studies contain a number of general findings that open new possible avenues for the design of potent covalent PPIs antagonists.
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