A potent and orally active antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment.
A potent and orally active antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment.
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DOI：
10.1021/jm101505d
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发表时间：
2011-04-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cai Q;Sun H;Peng Y;Lu J;Nikolovska-Coleska Z;McEachern D;Liu L;Qiu S;Yang CY;Miller R;Yi H;Zhang T;Sun D;Kang S;Guo M;Leopold L;Yang D;Wang S
我们报告了SM-406（化合物2）的发现和表征，SM-406是一种有效的和口服生物可利用的Smac模拟物和凋亡蛋白抑制剂（IAP）的拮抗剂。该化合物与XIAP、cIAP 1和cIAP 2蛋白结合，Ki值分别为66.4 nM、1.9 nM和5.1 nM。化合物2在无细胞功能测定中有效拮抗XIAP BIR 3蛋白，诱导细胞cIAP 1蛋白的快速降解并抑制各种人癌细胞系中的癌细胞生长。它在小鼠、大鼠、非人灵长类动物和犬中具有良好的口服生物利用度，在异种移植肿瘤中诱导细胞凋亡方面非常有效，并且能够完全抑制肿瘤生长。化合物2目前处于用于治疗人类癌症的I期临床试验中。
We report the discovery and characterization of SM-406 (compound 2), a potent and orally bioavailable Smac mimetic and an antagonist of the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs). This compound binds to XIAP, cIAP1 and cIAP2 proteins with Ki values of 66.4 nM, 1.9 nM and 5.1 nM, respectively. Compound 2 effectively antagonizes XIAP BIR3 protein in a cell-free functional assay, induces rapid degradation of cellular cIAP1 protein and inhibits cancer cell growth in various human cancer cell lines. It has good oral bioavailability in mice, rats, non-human primates and dogs, is highly effective in induction of apoptosis in xenograft tumors and is capable of complete inhibition of tumor growth. Compound 2 is currently in Phase I clinical trials for the treatment of human cancer.
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