RECQL5 and BLM exhibit divergent functions in cells defective for the Fanconi anemia pathway.
RECQL5 and BLM exhibit divergent functions in cells defective for the Fanconi anemia pathway.
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DOI：
10.1093/nar/gku1334
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发表时间：
2015-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Hasty P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim TM;Son MY;Dodds S;Hu L;Luo G;Hasty P
范可尼贫血 (FA) 患者表现出骨髓衰竭、发育缺陷和癌症。 FA 途径与复制叉维持和 DNA 双链断裂 (DSB) 修复途径（包括 RAD51 介导的同源重组 (HR)）协同维持染色体稳定性。 RAD51 是一种重组酶，可以维持复制叉并修复 DSB，还可以重新排列染色体。两种 RecQ 解旋酶 RECQL5 和布卢姆综合征突变 (BLM) 通过非冗余机制抑制 HR。在这里，我们测试了 RECQL5 和 BLM 删除对 FANCB（FA 核心复合体成员）删除的小鼠胚胎干 (ES) 细胞的影响。我们发现，在 FANCB 缺陷细胞中，RECQL5（而非 BLM）赋予丝裂霉素 C（MMC，一种链间交联剂）和喜树碱（CPT，一种 1 型拓扑异构酶抑制剂）抗性。 RECQL5 抑制暴露于 CPT 或 MMC 的 FANCB 删除细胞的断裂和放射状，而 BLM 则分别引起断裂和放射状。 RECQL5 保护新生的复制链免受 MRE11 介导的降解，并以 FANCB 的附加方式重新启动受应激的复制叉。相比之下，BLM 以 FANCB 上位的方式重新启动复制分叉，但不保护复制分叉。 RECQL5 还降低了 FANCB 缺失细胞中应激复制位点的 RAD51 水平，这表明存在重排避免机制。因此，RECQL5和BLM对FANCB缺陷细胞的影响不同，以响应与化疗方案相关的复制应激。
Fanconi anemia (FA) patients exhibit bone marrow failure, developmental defects and cancer. The FA pathway maintains chromosomal stability in concert with replication fork maintenance and DNA double strand break (DSB) repair pathways including RAD51-mediated homologous recombination (HR). RAD51 is a recombinase that maintains replication forks and repairs DSBs, but also rearranges chromosomes. Two RecQ helicases, RECQL5 and Bloom syndrome mutated (BLM) suppress HR through nonredundant mechanisms. Here we test the impact deletion of RECQL5 and BLM has on mouse embryonic stem (ES) cells deleted for FANCB, a member of the FA core complex. We show that RECQL5, but not BLM, conferred resistance to mitomycin C (MMC, an interstrand crosslinker) and camptothecin (CPT, a type 1 topoisomerase inhibitor) in FANCB-defective cells. RECQL5 suppressed, while BLM caused, breaks and radials in FANCB-deleted cells exposed to CPT or MMC, respectively. RECQL5 protected the nascent replication strand from MRE11-mediated degradation and restarted stressed replication forks in a manner additive to FANCB. By contrast BLM restarted, but did not protect, replication forks in a manner epistatic to FANCB. RECQL5 also lowered RAD51 levels in FANCB-deleted cells at stressed replication sites implicating a rearrangement avoidance mechanism. Thus, RECQL5 and BLM impact FANCB-defective cells differently in response to replication stress with relevance to chemotherapeutic regimes.
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Berti, Matteo;Chaudhuri, Arnab Ray;Thangavel, Saravanabhavan;Gomathinayagam, Shivasankari;Kenig, Sasa;Vujanovic, Marko;Odreman, Federico;Glatter, Timo;Graziano, Simona;Mendoza-Maldonado, Ramiro;Marino, Francesca;Lucic, Bojana;Biasin, Valentina;Gstaiger, Matthias;Aebersold, Ruedi;Sidorova, Julia M.;Monnat, Raymond J., Jr.;Lopes, Massimo;Vindigni, Alessandro
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