FOXO1 inhibition yields functional insulin-producing cells in human gut organoid cultures.
FOXO1 inhibition yields functional insulin-producing cells in human gut organoid cultures.
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DOI：
10.1038/ncomms5242
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发表时间：
2014-06-30
影响因子：
16.6
通讯作者：
Accili, Domenico
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bouchi, Ryotaro;Foo, Kylie S.;Hua, Haiqing;Tsuchiya, Kyoichiro;Ohmura, Yoshiaki;Sandoval, P. Rodrigo;Ratner, Lloyd E.;Egli, Dieter;Leibel, Rudolph L.;Accili, Domenico
产生产生胰岛素的β细胞的替代来源仍然是糖尿病治疗的目标。虽然大多数努力都是通过内皮祖细胞将胚胎或诱导的多能干细胞(IPS)分化为β样细胞，但我们已经证明，小鼠的肠道内分泌祖细胞可以通过去除转录因子Foxo1分化为葡萄糖应答的、产生胰岛素的细胞。在这里，我们显示FOXO1存在于人类肠道内分泌前体细胞和产生5-羟色胺的细胞中。使用来自人iPS细胞的肠道器官类化合物，我们发现使用显性-阴性突变体或慢病毒编码的shRNA抑制FOXO1可以促进胰岛素阳性细胞的生成，这些细胞表达成熟胰腺β细胞的所有标记，释放C肽作为分泌剂的反应，并在移植到小鼠体内后存活。这一发现提高了使用肠道靶向FOXO1抑制剂或肠道有机化合物作为胰岛素产生细胞来源治疗人类糖尿病的可能性。
Generation of surrogate sources of insulin-producing β-cells remains a goal of diabetes therapy. While most efforts have been directed at differentiating embryonic or induced pluripotent stem (iPS) cells into β-like-cells through endodermal progenitors, we have shown that gut endocrine progenitor cells of mice can be differentiated into glucose-responsive, insulin-producing cells by ablation of transcription factor Foxo1. Here we show that FOXO1 is present in human gut endocrine progenitor and serotonin-producing cells. Using gut organoids derived from human iPS cells, we show that FOXO1 inhibition using a dominant-negative mutant or lentivirus-encoded shRNA promotes generation of insulin-positive cells that express all markers of mature pancreatic β-cells, release C-peptide in response to secretagogues, and survive in vivo following transplantation into mice. The findings raise the possibility of using gut-targeted FOXO1 inhibition or gut organoids as a source of insulin-producing cells to treat human diabetes.
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影响因子：
7.7
作者：
Ohta Y;Kosaka Y;Kishimoto N;Wang J;Smith SB;Honig G;Kim H;Gasa RM;Neubauer N;Liou A;Tecott LH;Deneris ES;German MS
通讯作者：
German MS
影响因子：
64.5
作者：
Talchai C;Xuan S;Lin HV;Sussel L;Accili D
通讯作者：
Accili D
影响因子：
4.8
作者：
Habib, Abdella M.;Richards, Paul;Gribble, Fiona M.
通讯作者：
Gribble, Fiona M.
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.7
作者：
Schulz TC;Young HY;Agulnick AD;Babin MJ;Baetge EE;Bang AG;Bhoumik A;Cepa I;Cesario RM;Haakmeester C;Kadoya K;Kelly JR;Kerr J;Martinson LA;McLean AB;Moorman MA;Payne JK;Richardson M;Ross KG;Sherrer ES;Song X;Wilson AZ;Brandon EP;Green CE;Kroon EJ;Kelly OG;D'Amour KA;Robins AJ
通讯作者：
Robins AJ