Inhibition of Eukaryotic Translation by the Antitumor Natural Product Agelastatin A.
Inhibition of Eukaryotic Translation by the Antitumor Natural Product Agelastatin A.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2017.04.006
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发表时间：
2017-05-18
影响因子：
8.6
通讯作者：
Liu JO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McClary B;Zinshteyn B;Meyer M;Jouanneau M;Pellegrino S;Yusupova G;Schuller A;Reyes JCP;Lu J;Guo Z;Ayinde S;Luo C;Dang Y;Romo D;Yusupov M;Green R;Liu JO
蛋白质合成在细胞增殖、分化和存活中起重要作用。真核生物翻译抑制剂已进入临床，建立翻译机制作为一个有前途的目标化疗。（-）-agelastatin A（AglA）是近年来发现的一种结构独特的海洋海绵溴化生物碱，具有较强的抗肿瘤活性。然而，其潜在的作用机制仍然未知。使用系统的自上而下的方法，我们表明，AglA选择性抑制蛋白质合成。使用高通量的化学足迹法，我们映射的AglA结合位点的核糖体A网站。本文报道了S.结果表明，在与AglA结合的过程中，核糖体中的核苷酸碱基发生了多重构象变化。总之，这些结果揭示了AglA在原子水平上抑制真核生物翻译的机制，为将来将AglA类似物开发成新型抗癌剂的结构修饰铺平了道路。
Protein synthesis plays an essential role in cell proliferation, differentiation and survival. Inhibitors of eukaryotic translation have entered the clinic, establishing the translation machinery as a promising target for chemotherapy. A recently discovered, structurally unique marine sponge-derived brominated alkaloid, (-)-agelastatin A (AglA), possesses potent antitumor activity. Its underlying mechanism of action, however, has remained unknown. Using a systematic top-down approach, we show that AglA selectively inhibits protein synthesis. Using a high-throughput chemical footprinting method, we mapped the AglA-binding site to the ribosomal A site. A 3.5-Å crystal structure of the 80S eukaryotic ribosome from S. cerevisiae in complex with AglA was obtained, revealing multiple conformational changes of the nucleotide bases in the ribosome accompanying the binding of AglA. Together, these results have unraveled the mechanism of inhibition of eukaryotic translation by AglA at atomic level, paving the way for future structural modifications to develop AglA analogs into novel anticancer agents.
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影响因子：
5.7
作者：
Kuznetsov G;Xu Q;Rudolph-Owen L;Tendyke K;Liu J;Towle M;Zhao N;Marsh J;Agoulnik S;Twine N;Parent L;Chen Z;Shie JL;Jiang Y;Zhang H;Du H;Boivin R;Wang Y;Romo D;Littlefield BA
通讯作者：
Littlefield BA
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1021/jo4020112
发表时间：
2013-12-06
期刊：
The Journal of organic chemistry
影响因子：
--
作者：
Han S;Siegel DS;Morrison KC;Hergenrother PJ;Movassaghi M
通讯作者：
Movassaghi M
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC