Benchmarking AlphaMissense Pathogenicity Predictions Against Cystic Fibrosis Variants.
Benchmarking AlphaMissense Pathogenicity Predictions Against Cystic Fibrosis Variants.
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针对囊性纤维化变异体的 AlphaMissense 致病性预测进行基准测试。
DOI：
10.1101/2023.10.05.561147
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Plate,Lars
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McDonald,EliFritz;Oliver,KathrynE;Schlebach,JonathanP;Meiler,Jens;Plate,Lars
囊性纤维化跨膜传导调节基因(CFTR)的变异导致囊性纤维化--一种致命的常染色体隐性遗传病。改变CFTR蛋白中单一氨基酸的错义变体是最常见的囊性纤维化变体之一，然而，到目前为止，准确预测错义变体的分子后果的工具一直有限。AlphaMisense(AM)是一种新技术，它基于双重学习的蛋白质结构和进化特征预测错义变体的致病性。在这里，我们评估AM预测cftr错义变异体致病性的能力。AM预测CFTR残基的总体致病性很高，导致对CFTR2.org数据库中的CF变体的高假阳性率和较好的分类性能。AM致病能力评分与CF患者的致病能力指标(包括氯化汗液水平、胰腺功能不全发生率和铜绿假单胞菌感染率)有一定的相关性。CFTR的贩运和体外折叠能力之间的相关性也不大。相比之下，AM分数与CFTR通道功能在体外有很好的相关性-表明双重结构和进化训练方法学习了重要的功能信息，尽管在训练过程中缺乏这样的数据。不同指标的不同表现表明，AM可能决定CFTR的多态是否是隐性的CF变异，但不能区分机械效应或病理生理学的性质。最后，AM预测对于告知CF变体的药理反应，即热型的作用有限。因此，仍需要开发新的方法来区分CFTR变异体的生化和药理学特性，以完善新出现的精密CF疗法的靶向。
Variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene (CFTR) result in cystic fibrosis–a lethal autosomal recessive disorder. Missense variants that alter a single amino acid in the CFTR protein are among the most common cystic fibrosis variants, yet tools for accurately predicting molecular consequences of missense variants have been limited to date. AlphaMissense (AM) is a new technology that predicts the pathogenicity of missense variants based on dual learned protein structure and evolutionary features. Here, we evaluated the ability of AM to predict the pathogenicity of CFTR missense variants. AM predicted a high pathogenicity for CFTR residues overall, resulting in a high false positive rate and fair classification performance on CF variants from the CFTR2.org database. AM pathogenicity score correlated modestly with pathogenicity metrics from persons with CF including sweat chloride level, pancreatic insufficiency rate, andPseudomonas aeruginosainfection rate. Correlation was also modest with CFTR trafficking and folding competencyin vitro. By contrast, the AM score correlated well with CFTR channel functionin vitro–demonstrating the dual structure and evolutionary training approach learns important functional information despite lacking such data during training. Different performance across metrics indicated AM may determine if polymorphisms in CFTR are recessive CF variants yet cannot differentiate mechanistic effects or the nature of pathophysiology. Finally, AM predictions offered limited utility to inform on the pharmacological response of CF variants i.e.,theratype. Development of new approaches to differentiate the biochemical and pharmacological properties of CFTR variants is therefore still needed to refine the targeting of emerging precision CF therapeutics.
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