Interrogating the protein interactomes of RAS isoforms identifies PIP5K1A as a KRAS-specific vulnerability.
Interrogating the protein interactomes of RAS isoforms identifies PIP5K1A as a KRAS-specific vulnerability.
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DOI：
10.1038/s41467-018-05692-6
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发表时间：
2018-09-07
影响因子：
16.6
通讯作者：
Counter CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adhikari H;Counter CM
在人类癌症中，致癌突变通常发生在RAS基因KRAS、NRAS或HRAS中，但没有临床RAS抑制剂。突变在KRAS中更普遍，可能表明KRAS特异性相互作用伴侣介导的独特致癌活性，可能是靶向的。在这里，我们通过BirA邻近依赖性生物素鉴定来确定每个RAS亚型的特定蛋白质相互作用组。通过CRISPR-Cas9功能丧失测定筛选组合的相互作用组中致癌KRAS依赖性、NRAS依赖性或HRAS依赖性增殖所需的蛋白质，并对可药用蛋白质进行审查。使用这种策略，我们确定磷脂酰肌醇磷酸激酶PIP 5 K1 A作为KRAS特异性相互作用，并表明PIP 5 K1 A结合到KRAS中的一个独特区域。此外，PIP 5 K1 A缺失特异性降低致癌KRAS信号传导和增殖，并使胰腺癌细胞系对MAPK抑制剂敏感。这些结果表明PIP 5 K1 A是KRAS信号传导中用于治疗KRAS突变型癌症的潜在靶标。RAS亚型在癌症中经常突变，但其抑制仍然具有挑战性。通过比较高度相似的亚型HRAS、NRAS和KRAS的蛋白质相互作用组，作者在此将PIP 5 K1 A鉴定为KRAS特异性相互作用物和抑制KRAS驱动的细胞生长的靶标。
In human cancers, oncogenic mutations commonly occur in the RAS genes KRAS, NRAS, or HRAS, but there are no clinical RAS inhibitors. Mutations are more prevalent in KRAS, possibly suggesting a unique oncogenic activity mediated by KRAS-specific interaction partners, which might be targeted. Here, we determine the specific protein interactomes of each RAS isoform by BirA proximity-dependent biotin identification. The combined interactomes are screened by CRISPR-Cas9 loss-of-function assays for proteins required for oncogenic KRAS-dependent, NRAS-dependent, or HRAS-dependent proliferation and censored for druggable proteins. Using this strategy, we identify phosphatidylinositol phosphate kinase PIP5K1A as a KRAS-specific interactor and show that PIP5K1A binds to a unique region in KRAS. Furthermore, PIP5K1A depletion specifically reduces oncogenic KRAS signaling and proliferation, and sensitizes pancreatic cancer cell lines to a MAPK inhibitor. These results suggest PIP5K1A as a potential target in KRAS signaling for the treatment of KRAS-mutant cancers. RAS isoforms are frequently mutated in cancer but their inhibition remains challenging. By comparing the protein interactomes of the highly similar isoforms HRAS, NRAS and KRAS, the authors here identify PIP5K1A as a KRAS-specific interactor and a target to inhibit KRAS-driven cell growth.
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DOI：
10.1083/jcb.200911110
发表时间：
2010-07-26
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Chao WT;Daquinag AC;Ashcroft F;Kunz J
通讯作者：
Kunz J
DOI：
10.1038/nrm3255
发表时间：
2011-12-22
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
PIP5K1A 结构解析揭示了其二聚化和散乱调节的分子机制
影响因子：
16.6
作者：
Hu J;Yuan Q;Kang X;Qin Y;Li L;Ha Y;Wu D
通讯作者：
Wu D
影响因子：
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作者：
Elad-Sfadia, G;Haklai, R;Kloog, Y
通讯作者：
Kloog, Y
影响因子：
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作者：
Goldfinger, Lawrence E.;Ptak, Celeste;Ginsberg, Mark H.
通讯作者：
Ginsberg, Mark H.