Design and Synthesis of New Acyl Urea Analogs as Potential σ1R Ligands.
Design and Synthesis of New Acyl Urea Analogs as Potential σ1R Ligands.
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作为潜在 σ1R 配体的新型酰基脲类似物的设计和合成。
DOI：
10.3390/molecules28052319
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发表时间：
2023-03-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sikazwe D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Thapa R;Flores R;Cheng KH;Mochona B;Sikazwe D
为寻找PD144418或5 - (1 - 丙基 - 1,2,5,6 - 四氢吡啶 - 3 - 基) - 3 - (对甲苯基)异恶唑（一种高效的西格玛 - 1受体（σ1R）配体）的可合成的开环类似物，我们在此报道了16种芳基化酰脲衍生物的设计与合成。设计方面包括对目标化合物进行类药性建模，与σ1R晶体结构5HK1进行对接，并将低能分子构象与嵌入受体的PD144418（我们认为我们的化合物在药理学上可模拟的一种分子）进行对比。我们的酰脲目标化合物的合成通过两个简便的步骤完成，首先生成N - (苯氧羰基)苯甲酰胺中间体，然后将其与适当的胺（从弱亲核性到强亲核性的胺）进行偶联。从该系列中出现了两个潜在的先导化合物（化合物10和12，其体外σ1R结合亲和力分别为2.18和9.54 μM）。这些先导化合物将进行进一步的结构优化，最终目标是开发新型的σ1R配体，用于在阿尔茨海默病（AD）的神经退行性变模型中进行测试。
In search of synthetically accessible open-ring analogs of PD144418 or 5-(1-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-3-(p-tolyl)isoxazole, a highly potent sigma-1 receptor (σ1R) ligand, we herein report the design and synthesis of sixteen arylated acyl urea derivatives. Design aspects included modeling the target compounds for drug-likeness, docking at σ1R crystal structure 5HK1, and contrasting the lower energy molecular conformers with that of the receptor-embedded PD144418—a molecule we opined that our compounds could mimic pharmacologically. Synthesis of our acyl urea target compounds was achieved in two facile steps which involved first generating the N-(phenoxycarbonyl) benzamide intermediate and then coupling it with the appropriate amines weakly to strongly nucleophilic amines. Two potential leads (compounds 10 and 12, with respective in vitro σ1R binding affinities of 2.18 and 9.54 μM) emerged from this series. These leads will undergo further structure optimization with the ultimate goal of developing novel σ1R ligands for testing in neurodegeneration models of Alzheimer’s disease (AD).
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