MMP-2 alters VEGF expression via alphaVbeta3 integrin-mediated PI3K/AKT signaling in A549 lung cancer cells.
MMP-2 alters VEGF expression via alphaVbeta3 integrin-mediated PI3K/AKT signaling in A549 lung cancer cells.
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DOI：
10.1002/ijc.25134
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发表时间：
2010-09-01
影响因子：
6.4
通讯作者：
Rao, Jasti S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chetty, Chandramu;Lakka, Sajani S.;Bhoopathi, Praveen;Rao, Jasti S.
血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成最重要的血管生成生长因子之一。在这里，我们试图探索靶向基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) 的 RNA 干扰 (RNAi) 是否可以破坏肺癌中 VEGF 介导的血管生成。 MMP-2 siRNA体外抑制肺癌细胞诱导的内皮细胞管形成；添加重组人 MMP-2 可恢复血管生成。 MMP-2 转录抑制降低了肺癌细胞中 VEGF、PI3K 蛋白水平和 AKT 磷酸化。此外，根据电泳迁移率变动分析 (EMSA) 测定，MMP-2 抑制可降低缺氧诱导因子 1α (HIF-1α)（一种 VEGF 转录因子）。我们还表明，MMP-2 抑制会破坏磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 依赖性 VEGF 表达； myr-AKT 的异位表达恢复了 VEGF 抑制。此外，免疫沉淀分析证实，MMP-2 抑制减少了整合素-αVβ3 和 MMP-2 的相互作用。使用功能阻断性整合素-αVβ3 抗体或 MMP-2 特异性抑制剂 (ARP-100) 进行的研究表明，抑制 MMP-2 会减少整合素-αVβ3 介导的 PI3K/AKT 诱导，从而导致 VEGF 表达减少。此外，用 MMP-2 siRNA 处理的小鼠的 A549 异种移植组织切片显示 VEGF 和血管生成标记物 VIII 因子的表达降低。 MMP-2 抑制的肿瘤切片中肿瘤血管生成的抑制与整合素-αVβ3 和 MMP-2 共定位的减少有关。总之，这些数据为肺肿瘤血管生成中 MMP-2 介导的 VEGF 表达的机制提供了新的见解。
Vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the most important angiogenic growth factors for tumor angiogenesis. Here, we sought to explore whether RNA interference (RNAi) targeting Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) could disrupt VEGF mediated angiogenesis in lung cancer. MMP-2 siRNA inhibited lung cancer cell-induced tube formation of endothelial cells in vitro; addition of recombinant human-MMP-2 restored angiogenesis. MMP-2 transcriptional suppression decreased VEGF, PI3K protein levels, and AKT phosphorylation in lung cancer cells. In addition, MMP-2 suppression decreased Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α), a transcription factor for VEGF, as determined by Electrophoretic mobility shift assay (EMSA). We also show that MMP-2 suppression disrupted phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) dependent VEGF expression; ectopic expression of myr-AKT restored VEGF inhibition. Further, MMP-2 suppression decreased the interaction of integrin-αVβ3 and MMP-2 as confirmed by immunoprecipitation analyses. Studies with either function blocking integrin-αVβ3 antibody or MMP-2 specific inhibitor (ARP-100) indicate that suppression of MMP-2 decreased integrin-αVβ3-mediated induction of PI3K/AKT leading to decreased VEGF expression. Moreover, A549 xenograft tissue sections from mice that treated with MMP-2 siRNA showed reduced expression of VEGF, and the angiogenic marker, Factor-VIII. The inhibition of tumor angiogenesis in MMP-2 suppressed tumor sections was associated with decreased co-localization of integrin-αVβ3 and MMP-2. In summary, these data provide new insights into the mechanisms underlying MMP-2-mediated VEGF expression in lung tumor angiogenesis.
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影响因子：
3.4
作者：
Enatsu, Sotarou;Iwasaki, Akinori;Kuroki, Masahide
通讯作者：
Kuroki, Masahide
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作者：
FISHER, C;GILBERTSONBEADLING, S;MITCHELL, MA
通讯作者：
MITCHELL, MA
DOI：
10.1073/pnas.97.8.3884
发表时间：
2000-04-11
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作者：
Fang, JM;Shing, Y;Moses, MA
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Moses, MA
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Banerjee, SN;Senupta, K;Banerjee, SK
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Banerjee, SK
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4.4
作者：
Berglin, L;Sarman, S;Kvanta, A
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Kvanta, A