Induction of apoptosis in pancreatic cancer cells by vesicular stomatitis virus.
Induction of apoptosis in pancreatic cancer cells by vesicular stomatitis virus.
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DOI：
10.1016/j.virol.2014.10.026
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发表时间：
2015-01-01
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Grdzelishvili, Valery Z.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Felt, Sebastien A.;Moerdyk-Schauwecker, Megan J.;Grdzelishvili, Valery Z.
关键词：
有效的溶瘤病毒（OV）治疗取决于具有复制能力的病毒杀死受感染癌细胞的能力。我们之前表明，人胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞系对水泡性口炎病毒 (VSV) 的耐受性具有高度异质性，部分原因是 I 型干扰素 (IFN) 信号传导的差异。在这里，我们使用十种人类 PDAC 细胞系和三种不同的 VSV 重组体（表达 ΔM51 或野生型基质蛋白），检查了影响 PDAC 中 VSV 介导的细胞凋亡激活的细胞和病毒因素。在大多数细胞系中，VSV 同时激活外源性和内源性凋亡途径，而 VSV-ΔM51 主要激活 II 型外源性途径。在 IFN 信号传导缺陷的细胞中，所有 VSV 重组体均诱导强烈的细胞凋亡，而 VSV-ΔM51 是具有病毒诱导 IFN 信号传导的 PDAC 中更有效的细胞凋亡激活剂。在大多数实验条件下，组成型表达高水平 IFN 刺激基因 (ISG) 的三种细胞系对细胞凋亡具有抵抗力，即使在 Jak 抑制剂 I 处理后 VSV 复制水平显着增加时也是如此。当用 Fas 激活抗体处理时，其中两种细胞系也很少激活细胞凋亡，表明细胞凋亡存在普遍缺陷。
Effective oncolytic virus (OV) therapy is dependent on the ability of replication-competent viruses to kill infected cancer cells. We previously showed that human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines are highly heterogeneous in their permissiveness to vesicular stomatitis virus (VSV), in part due to differences in type I interferon (IFN) signaling. Here, using ten human PDAC cell lines and three different VSV recombinants (expressing ΔM51 or wild type matrix protein), we examined cellular and viral factors affecting VSV-mediated apoptosis activation in PDACs. In most cell lines VSVs activated both extrinsic and intrinsic apoptosis pathways, and VSV-ΔM51 primarily activated the type II extrinsic pathway. In cells with defective IFN signaling, all VSV recombinants induced robust apoptosis, whereas VSV-ΔM51 was a more effective apoptosis activator in PDACs with virus-inducible IFN signaling. Three cell lines constitutively expressing high levels of IFN-stimulated genes (ISGs) were resistant to apoptosis under most experimental conditions, even when VSV replication levels were dramatically increased by Jak inhibitor I treatment. Two of these cell lines also poorly activated apoptosis when treated with Fas activating antibody, suggesting a general defect in apoptosis.
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