FAK mediates a compensatory survival signal parallel to PI3K-AKT in PTEN-null T-ALL cells.
FAK mediates a compensatory survival signal parallel to PI3K-AKT in PTEN-null T-ALL cells.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2015.02.056
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发表时间：
2015-03-31
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
You D;Xin J;Volk A;Wei W;Schmidt R;Scurti G;Nand S;Breuer EK;Kuo PC;Breslin P;Kini AR;Nishimura MI;Zeleznik-Le NJ;Zhang J
在15-25%的人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）病例中观察到10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的突变和失活。Pten缺失在小鼠中诱导骨髓增生性病症（MPD）、急性髓性白血病（AML）和/或T-ALL。先前的研究将Pten丢失相关的造血缺陷和白血病发生归因于PI 3 K/AKT/mTOR信号的过度激活。尽管抑制该信号在体外显著抑制了PTEN缺失的T-ALL细胞的生长，但用该途径的抑制剂治疗在体内不会引起完全缓解。在这里，我们报告，黏着斑激酶（Fak），蛋白底物的Pten，也有助于T-ALL的发展，在Pten基因敲除小鼠。通过遗传或药理学方法灭活FAK信号传导途径，当在饲养层细胞或基质上体外培养时以及在体内培养时，使鼠和人PTEN-无效T-ALL细胞对PI 3 K/AKT/mTOR抑制显著敏感。
Mutations and inactivation of phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome ten (PTEN) are observed in 15-25% cases of human T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Pten deletion induces myeloproliferative disorders (MPD), acute myeloid leukemia (AML), and/or T-ALL in mice. Previous studies attributed Pten-loss-related hematopoietic defects and leukemogenesis to excessive activation of PI3K/AKT/mTOR signaling. Although inhibition of this signal dramatically suppresses the growth of PTEN-null T-ALL cells in vitro, treatment with inhibitors of this pathway do not cause a complete remission in vivo. Here we report that focal adhesion kinase (Fak), a protein substrate of Pten, also contributes to T-ALL development in Pten-null mice. Inactivation of FAK signaling pathway by either genetic or pharmacologic methods significantly sensitizes both murine and human PTEN-null T-ALL cells to PI3K/AKT/mTOR inhibition when cultured in vitro on feeder layer cells or a matrix and in vivo.
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