Mapping the conformational energy landscape of Abl kinase using ClyA nanopore tweezers.
Mapping the conformational energy landscape of Abl kinase using ClyA nanopore tweezers.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31215-5
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发表时间：
2022-06-20
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
蛋白激酶通过催化靶蛋白的磷酸化，在细胞调控中发挥核心作用。激酶具有固有的结构灵活性，允许它们在活动和非活动状态之间切换。激酶构象动力学的定量表征是具有挑战性的。在这里，我们使用纳米孔镊子来评估Abl激酶结构域的构象动力学，它被证明在两个主要构象状态之间相互转换，其中一个构象包括三个亚态。对激酶-底物和激酶-抑制物相互作用的分析揭示了相关状态的功能作用，并有助于阐明无活性的abl突变体G321V催化缺陷的机制。此外，我们还通过量化构象状态的布居和跃迁速率得到了Abl激酶的能量图景。这些结果扩展了对Abl激酶动态性质的看法，并表明纳米孔镊子可以作为一种有效的工具用于人类基因组的其他成员。激酶构象动力学的定量表征仍然具有挑战性。在这里，作者表明，蛋白质纳米孔钳允许分析构象能量景观和配体结合的Abl激酶结构域。
Protein kinases play central roles in cellular regulation by catalyzing the phosphorylation of target proteins. Kinases have inherent structural flexibility allowing them to switch between active and inactive states. Quantitative characterization of kinase conformational dynamics is challenging. Here, we use nanopore tweezers to assess the conformational dynamics of Abl kinase domain, which is shown to interconvert between two major conformational states where one conformation comprises three sub-states. Analysis of kinase-substrate and kinase-inhibitor interactions uncovers the functional roles of relevant states and enables the elucidation of the mechanism underlying the catalytic deficiency of an inactive Abl mutant G321V. Furthermore, we obtain the energy landscape of Abl kinase by quantifying the population and transition rates of the conformational states. These results extend the view on the dynamic nature of Abl kinase and suggest nanopore tweezers can be used as an efficient tool for other members of the human kinome. Quantitative characterization of kinase conformational dynamics remains challenging. Here, the authors show that protein nanopore tweezers allow analyzing the conformational energy landscape and ligand binding of the Abl kinase domain.
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