Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitive endoderm.
Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitive endoderm.
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Prmt1 甲基化的 Klf4 抑制原始内胚层的承诺
DOI：
10.1093/nar/gkac054
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发表时间：
2022-02-28
影响因子：
14.9
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zuo ZY;Yang GH;Wang HY;Liu SY;Zhang YJ;Cai Y;Chen F;Dai H;Xiao Y;Cheng MB;Huang Y;Zhang Y
摘要在哺乳动物胚胎发育的早期阶段，第二细胞命运的决定是关键的；然而，其潜在的分子机制在很大程度上尚不清楚。在这里，我们报告Prmt1在原始内胚层(Pre)的形成中起着重要的调节作用。首先，Prmt1缺失促进了小鼠胚胎干细胞(ESCs)中Pre基因的表达。单细胞RNA测序和流式细胞仪分析表明，mESCs中Prmt1的缺失有助于形成一个新的簇，其中前基因显著上调。此外，在Prmt1缺失的ESCs中，胚胎外内胚层干细胞的诱导效率提高。其次，在Arg396位被Prmt1甲基化的多能性因子Klf4是重新招募抑制性mSin3a/HDAC复合体以沉默前基因所必需的。最重要的是，胚胎嵌合试验表明Prmt1抑制和Arg396突变的KLF4诱导小鼠ESCs整合到前谱系。因此，我们揭示了以Prmt1介导的Klf4甲基化为中心的细胞命运决定的调控机制。
Abstract The second cell fate decision in the early stage of mammalian embryonic development is pivotal; however, the underlying molecular mechanism is largely unexplored. Here, we report that Prmt1 acts as an important regulator in primitive endoderm (PrE) formation. First, Prmt1 depletion promotes PrE gene expression in mouse embryonic stem cells (ESCs). Single-cell RNA sequencing and flow cytometry assays demonstrated that Prmt1 depletion in mESCs contributes to an emerging cluster, where PrE genes are upregulated significantly. Furthermore, the efficiency of extraembryonic endoderm stem cell induction increased in Prmt1-depleted ESCs. Second, the pluripotency factor Klf4 methylated at Arg396 by Prmt1 is required for recruitment of the repressive mSin3a/HDAC complex to silence PrE genes. Most importantly, an embryonic chimeric assay showed that Prmt1 inhibition and mutated Klf4 at Arg 396 induce the integration of mouse ESCs into the PrE lineage. Therefore, we reveal a regulatory mechanism for cell fate decisions centered on Prmt1-mediated Klf4 methylation.
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