DNMT1 Deficiency Impacts on Plasmacytoid Dendritic Cells in Homeostasis and Autoimmune Disease.
DNMT1 Deficiency Impacts on Plasmacytoid Dendritic Cells in Homeostasis and Autoimmune Disease.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2100624
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发表时间：
2022-01-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Rosenbauer F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Czeh M;Stäble S;Krämer S;Tepe L;Talyan S;Carrelha J;Meng Y;Heitplatz B;Schwabenland M;Milsom MD;Plass C;Prinz M;Schlesner M;Andrade-Navarro MA;Nerlov C;Jacobsen SEW;Lipka DB;Rosenbauer F
树突状细胞（dc）是参与自身免疫性疾病的异质免疫调节因子。调控DC发展和DC亚群多样化的表观基因组机制尚不清楚，但对于临床目的调节DC命运可能很重要。通过将全基因组甲基化评估与表达DNA甲基转移酶1水平降低的小鼠的分析相结合，我们发现浆细胞样（pDC）和常规DC亚群的发育需要不同的DNA甲基化水平和模式。我们提供了在干细胞水平上建立DC谱系的体内克隆证据，并且我们表明高DNA甲基化阈值水平对于依赖flt3的DC前体存活是必不可少的。重要的是，在自身免疫小鼠模型中，减少甲基化主要消耗pDC并改善系统性红斑狼疮。这项研究显示了DNA甲基化如何调节DC亚群的产生，并为使用低甲基化药物靶向自身免疫性疾病提供了潜在的理论依据。
Dendritic cells (DCs) are heterogeneous immune regulators involved in autoimmune diseases. Epigenomic mechanisms orchestrating DC development and DC subset diversification remain insufficiently understood but could be important to modulate DC fate for clinical purposes. By combining whole-genome methylation assessment with the analysis of mice expressing reduced DNA methyltransferase 1 levels, we show that distinct DNA methylation levels and patterns are required for the development of plasmacytoid (pDC) and conventional DC subsets. We provide clonal in vivo evidence for DC lineage establishment at the stem cell level, and we show that a high DNA methylation threshold level is essential for Flt3-dependent survival of DC precursors. Importantly, reducing methylation predominantly depletes pDC and ameliorates systemic lupus erythematosus in an autoimmunity mouse model. This study shows how DNA methylation regulates the production of DC subsets and provides a potential rationale for targeting autoimmune disease using hypomethylating agents.
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