Potent elastase inhibitors from cyanobacteria: structural basis and mechanisms mediating cytoprotective and anti-inflammatory effects in bronchial epithelial cells.
Potent elastase inhibitors from cyanobacteria: structural basis and mechanisms mediating cytoprotective and anti-inflammatory effects in bronchial epithelial cells.
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DOI：
10.1021/jm3017305
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发表时间：
2013-02-14
影响因子：
7.3
通讯作者：
Luesch, Hendrik
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Salvador, Lilibeth A.;Taori, Kanchan;Biggs, Jason S.;Jakoncic, Jean;Ostrov, David A.;Paul, Valerie J.;Luesch, Hendrik
我们发现了一种普遍存在但在医学上未被充分重视的蓝藻蛋白酶抑制剂支架的新结构多样性，并进行了全面的蛋白酶分析以揭示有效和选择性的弹性蛋白酶抑制作用。 SAR 和 X 射线共晶结构分析可以对关键和可调结构元素进行详细评估。为了实现这些环缩酚肽的治疗潜力，我们探讨了一种新型且具有代表性的家族成员辛普抑素 5 (1) 的细胞作用，它在上皮肺气道模型系统中减弱了弹性蛋白酶的下游细胞作用，减轻了慢性肺部疾病的临床特征，例如细胞死亡、细胞脱离和炎症。该化合物减弱了弹性蛋白酶对受体激活、粘附蛋白 ICAM-1 的蛋白水解加工、NF-κB 激活和转录组变化（包括促炎细胞因子 IL1A、IL1B 和 IL8 的表达）的影响。化合物 1 在短期测定中表现出与临床批准的弹性蛋白酶抑制剂西维来司他相当的活性，并在长期测定中表现出优异的持续活性。
We discovered new structural diversity to a prevalent, yet medicinally underappreciated, cyanobacterial protease inhibitor scaffold and undertook comprehensive protease profiling to reveal potent and selective elastase inhibition. SAR and X-ray cocrystal structure analysis allowed a detailed assessment of critical and tunable structural elements. To realize the therapeutic potential of these cyclodepsipeptides, we probed the cellular effects of a novel and representative family member, symplostatin 5 (1), which attenuated the downstream cellular effects of elastase in an epithelial lung airway model system, alleviating clinical hallmarks of chronic pulmonary diseases such as cell death, cell detachment and inflammation. This compound attenuated the effects of elastase on receptor activation, proteolytic processing of the adhesion protein ICAM-1, NF-κB activation and transcriptomic changes, including the expression of pro-inflammatory cytokines IL1A, IL1B and IL8. Compound 1 exhibited activity comparable to the clinically-approved elastase inhibitor sivelestat in short-term assays and demonstrated superior sustained activity in longer-term assays.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.1
作者：
Ishihara, Kohjiroh;Yamaguchi, Yasuo;Ogawa, Michio
通讯作者：
Ogawa, Michio
影响因子：
37.8
作者：
Labarrere, CA;Nelson, DR;Halbrook, HG
通讯作者：
Halbrook, HG
影响因子：
64.8
作者：
Coughlin, SR
通讯作者：
Coughlin, SR
DOI：
10.1513/pats.200402-009ms
发表时间：
2004-01-01
期刊：
Proceedings of the American Thoracic Society
影响因子：
--
作者：
Jeffery, Peter K
通讯作者：
Jeffery, Peter K