VPS35 haploinsufficiency increases Alzheimer's disease neuropathology.
VPS35 haploinsufficiency increases Alzheimer's disease neuropathology.
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DOI：
10.1083/jcb.201105109
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发表时间：
2011-11-28
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xiong WC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wen L;Tang FL;Hong Y;Luo SW;Wang CL;He W;Shen C;Jung JU;Xiong F;Lee DH;Zhang QG;Brann D;Kim TW;Yan R;Mei L;Xiong WC
逆转录复合物组分VPS 35阻止BACE 1和Aβ产生的活化，因此在限制阿尔茨海默病神经病理学中起重要作用。VPS 35是retromer复合物的主要成分，对于膜蛋白的内体到高尔基体的检索是重要的。虽然与阿尔茨海默病（AD）有关，但VPS 35如何调节AD相关病理尚不清楚。在本文中，我们表明，半合子缺失的Vps 35在Tg 2576小鼠模型的AD导致早发性AD样表型，包括认知记忆缺陷，缺陷的长时程增强，和受损的突触后神经元能神经传递在年轻的成年人。这些缺陷与突变海马中β-淀粉样肽（Aβ）水平的增加密切相关。我们进一步证明VPS 35主要在年轻成年海马的锥体神经元中表达，并与BACE 1（一种负责Aβ产生的蛋白酶）相互作用。小鼠海马中VPS 35功能的丧失增加了BACE 1活性。抑制培养中VPS 35的表达降低了BACE 1的反式高尔基体定位，但使其在核内体中富集。这些结果表明VPS 35在抑制AD神经病理学和通过促进BACE 1内体到高尔基体的回收来抑制BACE 1活化和Aβ产生中的重要作用。
The retromer complex component VPS35 prevents activation of the BACE1 and Aβ production and thus plays an essential role in limiting Alzheimer’s disease neuropathology. VPS35, a major component of the retromer complex, is important for endosome-to-Golgi retrieval of membrane proteins. Although implicated in Alzheimer’s disease (AD), how VPS35 regulates AD-associated pathology is unknown. In this paper, we show that hemizygous deletion of Vps35 in the Tg2576 mouse model of AD led to earlier-onset AD-like phenotypes, including cognitive memory deficits, defective long-term potentiation, and impaired postsynaptic glutamatergic neurotransmission in young adult age. These deficits correlated well with an increase of β-amyloid peptide (Aβ) level in the mutant hippocampus. We further demonstrate that VPS35 is predominantly expressed in pyramidal neurons of young adult hippocampus and interacts with BACE1, a protease responsible for Aβ production. Loss of VPS35 function in the mouse hippocampus increased BACE1 activity. Suppression of VPS35 expression in culture decreased BACE1 trans-Golgi localization but enriched it in endosomes. These results demonstrate an essential role for VPS35 in suppression of AD neuropathology and in inhibition of BACE1 activation and Aβ production by promoting BACE1 endosome-to-Golgi retrieval.
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