RNF185 regulates proteostasis in Ebolavirus infection by crosstalk between the calnexin cycle, ERAD, and reticulophagy.
RNF185 regulates proteostasis in Ebolavirus infection by crosstalk between the calnexin cycle, ERAD, and reticulophagy.
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RNF185 通过钙联蛋白循环、ERAD 和网状噬菌之间的串扰调节埃博拉病毒感染中的蛋白质稳态
DOI：
10.1038/s41467-022-33805-9
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发表时间：
2022-10-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zheng, Yong-Hui
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Jing;Wang, Bin;Gao, Xiaoxiao;Peng, Cheng;Shan, Chao;Johnson, Silas F.;Schwartz, Richard C.;Zheng, Yong-Hui
病毒感染影响细胞的蛋白质静止，并提供了一个机会，研究这种细胞过程在扰动。内质网（ER）内的蛋白质静止网络由钙连联素循环、ER相关蛋白降解（ERAD）和ER-to-溶酶体相关降解（ERLAD/ER-phagy/reticulophagy）两条蛋白质降解途径组成。在这里，我们发现钙连蛋白和钙网蛋白触发扎伊尔埃博拉病毒（EBOV）糖蛋白GP1,2错误折叠。错误折叠的EBOV-GP1,2是ERAD机制的靶标，但这导致溶酶体而不是蛋白酶体降解。此外，通常与ERAD相关的ER Ub连接酶RNF185通过泛素k27连锁使EBOV-GP1,2on赖氨酸673多泛素化。多泛素化的GP1,2随后通过可溶性自噬受体sequestosome 1 （SQSTM1/p62）以ATG3-和atg5依赖的方式被募集到自噬体中。我们得出结论，EBOV劫持内质网中所有三种蛋白抑制机制，通过多泛素化下调GP1 2，并表明这增加了病毒适应性。这项研究确定了蛋白质静止网络组件之间的联系，这些组件以前被认为是独立起作用的。
Virus infection affects cellular proteostasis and provides an opportunity to study this cellular process under perturbation. The proteostasis network in the endoplasmic reticulum (ER) is composed of the calnexin cycle, and the two protein degradation pathways ER-associated protein degradation (ERAD) and ER-to-lysosome-associated degradation (ERLAD/ER-phagy/reticulophagy). Here we show that calnexin and calreticulin triggerZaireEbolavirus (EBOV) glycoprotein GP1,2misfolding. Misfolded EBOV-GP1,2is targeted by ERAD machinery, but this results in lysosomal instead of proteasomal degradation. Moreover, the ER Ub ligase RNF185, usually associated with ERAD, polyubiquitinates EBOV-GP1,2on lysine 673 via ubiquitin K27-linkage. Polyubiquinated GP1,2is subsequently recruited into autophagosomes by the soluble autophagy receptor sequestosome 1 (SQSTM1/p62), in an ATG3- and ATG5-dependent manner. We conclude that EBOV hijacks all three proteostasis mechanisms in the ER to downregulate GP1,2via polyubiquitination and show that this increases viral fitness. This study identifies linkages among proteostasis network components previously thought to function independently.
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